干性年龄相关性黄斑变性（AMD）中的视网膜色素上皮（RPE）细胞萎缩会损害光感受器细胞功能，进而导致视力丧失。基于干细胞的RPE替代疗法旨在逆转疾病进展并恢复视力。

近日，美国纽约州神经干细胞研究所在国际期刊杂志《Cell Stem Cell》上发表了一篇关于低剂量RPESC-RPE细胞治疗干性AMD患者的安全性和耐受性的研究综述[1]。

综述表明：在该研究中，6名受试者接受了50,000个RPESC-RPE-4W细胞的视网膜下混悬液注射。研究未观察到明显炎症、肿瘤或与产品相关的严重不良事件。视力较差的A组3名受试者，其12个月时的最佳矫正视力较基线平均提升21.67个字母；视力较好的B组3名受试者，6个月时的最佳矫正视力较基线平均提升3.0个字母。

干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的简介

简介：干性年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人群中常见的致盲原因，全球数百万患者受其影响。视网膜色素上皮（RPE）细胞萎缩是晚期干性AMD发病机制中的早期事件。RPE细胞丢失会损害其上方的视网膜光感受器（PR）细胞功能，最终导致视力丧失。

随着干性AMD进展，会出现局部地图样萎缩（GA）病变，表现为缺乏RPE细胞的淡色病灶。尽管已有治疗手段可延缓GA病灶扩大，但目前尚无获批疗法能逆转细胞丢失并改善视力。

基于الخلايا الجذعية的RPE替代疗法为此带来了希望。其中，成人RPE干细胞（RPESC）因其可定向分化为功能性RPE细胞且无成瘤风险，成为一种颇具潜力的细胞来源。

临床前研究证实，分化至4周祖细胞阶段的RPESC-RPE（即RPESC-RPE-4W）在移植存活率和视力挽救方面表现优异。本文旨在报告RPESC-RPE-4W细胞治疗干性AMD的首次人体临床试验的早期安全性与耐受性结果。

研究设计与患者概况

试验概述与受试者情况：这项1/2a期试验成功为6名干性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者实施了低剂量（50,000个细胞）的RPESC-RPE-4W细胞移植。

受试者被分为两个小组：1a队列（3名视力较差者，平均基线BCVA为32个字母）和1b队列（3名视力较好者，平均基线BCVA为52个字母）。所有受试者均因干性AMD导致视力丧失，平均年龄76岁，男女各半。试验设计示意图见图1。基线参与者特征见表1。

图1：试验设计 （A）剂量递增分为三个剂量组，每个剂量组又根据最佳矫正视力（BCVA）分为两组。各剂量组按顺序入组，受试者分别接受50,000、150,000或250,000个RPESC-RPE-4W细胞。1a组受试者的 BCVA为20/200–20/800（“20/200”），随后入组1b组，该组包含三名BCVA为20/70至<20/200（“20/100”）的受试者。（B）主要结果在12个月的随访期内进行评估。（C）主要终点阈值表示安全性和耐受性的允许限度。

 

表1：接受治疗参与者的基线特征

试验对主要终点（如视力、眼内炎症等）和视网膜结构在术后多个时间点进行了密集随访，并对次要终点（如黄斑敏感度）在基线和术后6、12个月进行了评估。

细胞产品的标准化生产：试验所使用的RPESC-RPE-4W细胞来源于一个单一的、符合美国FDA临床应用标准的主细胞库（MCB），确保了治疗材料的一致性和质量可控性。

生产流程示意图如图2A所示。临床剂量通过将MCB小瓶培养3.7周（5名受试者）或4.7周（1名受试者-017）制备而成。图2B显示了队列1中植入的六个临床剂量的临床放行标准值。RPESC-RPE-4W细胞产品的生产细节在STAR方法部分中提供。

图2：临床剂量释放标准值

所有6个临床剂量的细胞均来自这个同一来源，尽管其中5个剂量培养至3.7周，1个剂量（受试者-017）培养至4.7周。这表明生产过程具有标准化流程，同时具备一定的灵活性，所有制备的细胞产品均达到了预设的临床放行标准。

详细的手术植入过程：所有手术由同一位玻璃体视网膜外科医生完成，流程统一。首先通过玻璃体切除术创造视网膜下空间，然后注射缓冲盐溶液在黄斑区颞上部位形成一个“视网膜下滤泡”。值得注意的是，在形成滤泡时，地图样萎缩（GA）病灶区域的神经视网膜与RPE层的分离程度在不同患者间存在差异。滤泡形成后，再将含有50,000个细胞的悬浮液精确注入该滤泡内。手术过程顺利，仅一名受试者因出现周边视网膜裂孔而接受了术中激光治疗。

基线特征与术后管理：接受治疗的受试者其患眼的平均基线指标为：黄斑厚度249微米，GA面积8平方毫米，黄斑敏感度15分贝，这些数据量化了患者治疗前的视网膜结构和功能状态。手术结束后，所有受试者被要求保持仰卧位2小时，这是术后标准管理的一部分，旨在促进移植细胞在目标区域的定植与稳定。

RPESC-RPE细胞治疗干性AMDD的临床结果

1. 干细胞治疗黄斑变性的安全性与主要疗效结果

所有6名受试者均成功完成细胞移植手术及术后随访（1a队列12个月，1b队列6个月）。研究未观察到与细胞产品相关的严重不良事件，未形成肿瘤，且眼内炎症反应轻微并在常规治疗后消退。唯一一例术中视网膜裂孔通过激光成功修复，属于玻璃体切除术的已知并发症。

在主要疗效指标BCVA方面，治疗显示出显著获益：

第1a组最佳矫正视力

表2显示了队列1a的原始最佳矫正视力（BCVA）测量数据和平均BCVA变化。治疗眼BCVA在术后1个月即平均提升21.0个字母，并在此后12个月内保持稳定，最终平均提升21.67个字母。与此形成鲜明对比的是，其未治疗的对侧眼BCVA同期轻微下降1.33个字母，表2中列出的1a组受试者的BCVA测量结果绘制于图3A中。

图3：第一组（1a）患者的视力和视网膜厚度 （A）治疗组（红色）和未治疗组（蓝色）1a组眼睛的最佳矫正视力（BCVA）。圆圈代表单个眼睛，柱状图代表平均变化±标准差。ˆ表示白内障，∗表示白内障摘除术。 （B）在每个时间点，测量每位受试者黄斑三个位置（内、中、外）的黄斑厚度（每个时间点测量9次）。

这导致治疗眼与未治疗眼之间的平均BCVA增益在12个月时高达+23.0个字母，充分证明了治疗的积极效果。值得注意的是，其中一名受试者因白内障导致的视力下降在手术后得以恢复，这说明观察到的视力获益是真实且可逆的。

表2.视力较差组1a眼的最佳矫正视力

第1b组最佳矫正视力

3名视力较好的1b组受试者在治疗后1周时平均视力较基线提高1.67个字母，1个月时提高3.67个字母，3个月时提高3.33个字母，6个月时提高3.0个字母（表3）。未治疗的1b组受试者在6个月内视力下降1.0个字母。治疗组和未治疗组1b组受试者在6个月随访时视力相差4.0个字母。视力提高与干性AMD自然病程中预期的视力逐渐下降形成对比。

表3列出了1b组受试者最佳矫正视力（BCVA）的原始数据（包括Snellen视力表字母数）以及计算出的平均值。

表3：视力较好组1b的视力情况

这些结果明确显示，RPESC-RPE-4W移植不仅能阻止干性AMD的自然视力下降进程，更能主动提升患者视力。

小结：综上所述，两组数据共同表明，RPESC-RPE移植治疗能有效改善干性AMD患者的BCVA。 治疗效果在术后早期出现并趋于稳定，且视力受损更严重的1a组患者获得了远超自然病程预期的、更为显著的视力提升。两组患者的治疗眼表现均明显优于其未治疗的对侧眼，证明了该疗法的有效性。

2. 次要终点结果与结构性

对次要终点的分析为疗效提供了进一步支持：

黄斑厚度：1a队列治疗眼在12个月时平均神经视网膜厚度较基线增加16微米，而未治疗眼则减少7微米，提示移植可能有助于维持视网膜结构。但此效应主要集中于一名受试者，个体差异显著（图4）。

图4：彩色眼底和OCT热图，（A）队列1a的基线和12个月时的眼底照片和黄斑厚度热图；（B）队列1b的基线和12个月时的眼底照片和黄斑厚度热图。

黄斑敏感度：由于微视野计设备故障，所获数据被认为不可靠，无法得出明确结论。

眼底自发荧光（FAF）：关于眼底自发荧光（FAF）及其他结构性观察。数据显示，1a队列治疗眼在12个月内缺乏自发荧光的区域（地图样萎缩区域）从11.3mm²扩大至16.5mm²，而未治疗眼也从8.6mm²扩大至10.5mm²，表明疾病仍在进展。

需要特别说明的是，植入的RPESC-RPE细胞本身缺乏色素和自发荧光，因此不会直接导致FAF信号的变化。同时，荧光素血管造影显示所有受试者均未出现脉络膜新生血管，表明治疗在此方面是安全的。

总结与讨论

本项首次人体临床试验的中期分析表明，低剂量RPESC-RPE-4W细胞移植治疗干性AMD具有良好的安全性和耐受性，达到了研究的主要安全终点。更令人鼓舞的是，疗法显示出显著的视力改善信号，尤其是在基线视力更差的1a队列患者中，其BCVA提升幅度（平均21.67个字母）远超疾病自然病程预期。

这一疗效模式提示，RPESC-RPE-4W疗法可能为晚期、视力受损严重的患者群体提供了独特的治疗价值。其潜在机制可能与所使用的4周祖细胞阶段细胞具有更强的迁移与整合能力有关。基于1队列积极的获益-风险特征，独立数据和安全监查委员会已批准试验进入下一剂量组（150,000个细胞），以进一步探索该疗法的剂量效应关系。

综上所述，RPESC-RPE-4W细胞替代疗法为干性AMD的治疗带来了新的希望，其初步结果有力地支持了继续进行更大剂量和更长随访期临床研究的必要性。