近年来，干细胞治疗自身免疫性疾病作为一种新兴治疗策略，为AD治疗带来了新的希望[1]。其中，造血干细胞移植（HSCT）与间充质干细胞移植（MSCT）在难治性AD中展现出独特潜力，但其机制、疗效异质性及治疗方案优化等问题仍待深入探索。本文系统回顾干细胞移植治疗自身免疫性疾病的演变历程，总结现有经验与挑战，并展望其未来发展方向，以期为临床转化与精准医疗提供参考。
干细胞移植治疗自身免疫性疾病的起源
我国AD患者估计约8000万，传统以糖皮质激素和免疫抑制剂为主要治疗手段。近年来，生物制剂与小分子药物虽取得显著进展，但仍有部分患者疗效欠佳，且长期用药伴随一系列不良反应。因此，现有药物治疗多仅能控制症状，难以实现“标本兼治”。
干细胞移植治疗自身免疫性疾病的设想可追溯至20世纪70年代。当时有欧洲学者报道，4例类风湿关节炎患者在因金制剂导致重型再生障碍性贫血后，接受异基因骨髓移植，不仅贫血缓解，关节炎也获得不同程度改善，其中1例实现长期缓解。这一偶然发现提示，重建免疫系统可能对AD具有治疗作用。
1993年，意大利Marmont教授首次明确提出利用造血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的设想。
1997年，该团队成功应用自体骨髓HSCT治疗1例SLE患者，由此开启了干细胞治疗AD的新篇章。迄今，全球已有超过4000例难治性AD患者接受HSCT治疗。
造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病的经验教训
HSCT治疗AD绝大部分用自体造血干细胞，异体HSCT排异反应和高死亡率（30%~50%）限制了其使用。回顾干细胞治疗AD近30年研究历程，主要启示如下：
- ①尽管HSCT治疗难治性AD显示出一定疗效，但复发问题依然存在，研究数据显示，1年复发率约为40%；
- ②清髓预处理（白细胞降至0）的并发症发生率高，移植相关死亡率高（2%~17%），感染是主要死亡原因；
- ③非清髓预处理可显著降低并发症发生率和死亡率；
- ④高强度免疫抑制（以环磷酰胺为主）联合自体HSCT治疗早期无心肺疾病进展、预后差的弥漫性系统性硬化病（dcSSc）已被纳入2023年EULAR系统性硬化病（SSc）治疗推荐；
- ⑤非清髓性环磷酰胺治疗不联合自体HSCT对部分AD患者（如狼疮肾炎）也具有一定的疗效；
- ⑥HSCT治疗AD的机制主要是移植预处理方案中大剂量放化疗的免疫清除，T细胞、B细胞再生过程中诱导免疫耐受，免疫重建过程中达到新的免疫平衡。
综上所述，自体造血干细胞移植对自身免疫性疾病具有一定疗效，但由于费用高、并发症发生率高、死亡率高、所需条件高（层流病房），难以在临床常规开展，无法满足临床需求。
间充质干细胞（MSC）移植治疗自身免疫性疾病的临床研究进展
间充质干细胞（MSC）是骨髓中存在的另一类基质细胞。2007年首次应用异体骨髓MSC移植（MSCT）治疗难治性SLE，取得较好疗效。
2022年，知名期刊杂志《干细胞研究与治疗》刊发了一篇“聚焦间充质干细胞疗法在自身免疫性疾病中的临床应用”的研究综述，该研究综述了不同类型MSCs的最新研究进展及其在多种自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎,1型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、自身免疫性肝病和干燥综合征）临床治疗中的疗效和可行性[2]。
聚焦间充质干细胞疗法在自身免疫性疾病中的临床应用
综述表明传统疗法与间充质干细胞（MSCs）的协同联合治疗是治疗自身免疫性炎症性疾病的一种极具前景的策略。这种范式转变有望提升治疗效果，并减轻这些疾病给患者带来的巨大负担。总体而言，MSCs为免疫介导性疾病提供了有前景的治疗选择，其潜在机制包括免疫调节和诱导免疫耐受。
2025年7月，《免疫性前沿》杂志再次发表了一篇“全球干细胞疗法治疗自身免疫性疾病的临床试验：趋势与未来方向”的研究综述的文章[4]。
这项研究共纳入244项试验，其中83.6%处于Ⅰ/Ⅱ期。克罗恩病、SLE和硬皮病研究最多，中美两国试验数量领先。近半数试验由学术机构资助，主要治疗策略包括免疫调节、组织修复及抗感染/抗增殖等。
间充质干细胞移植治疗自身免疫性疾病的“是与非”
研究发现，与造血干细胞（HSC）类似，SLE患者来源的骨髓MSC同样存在功能异常，自体MSCT治疗SLE模型鼠和患者无效。与HSC不同的是，异体MSC输注无排异反应，无需抗排异治疗。
根据以上三篇关于间充质干细胞移植治疗自身免疫性疾病的研究结果表明：
- ①异体MSCT（治疗方案为：按体质量计算非预处理MSC细胞数≥1×10⁶/kg，一次静脉输注）安全有效，治疗SLE有效率为60%；
- ②非清髓预处理和非预处理异体MSCT疗效相当；
- ③异体MSCT无严重不良反应发生，无移植相关死亡；
- ④异体MSCT对AD伴发的其他病变，如糖皮质激素相关的高脂血症、高血糖、骨质疏松等，也有一定的治疗作用；
- ⑤异体MSCT对SLE等AD并发的感染具有显著的抗感染作用；
- ⑥异体MSCT具有强大的组织修复能力，可用于治疗大面积难治性皮肤溃疡、剥脱性皮炎和炎性肠病（IBD）等；
- ⑦费用低、并发症发生率低、无需层流病房，MSC来源广泛，临床易推广应用，具备成药性；
- ⑧异体MSCT治疗难治性SLE，随访5年死亡率下降29%，临床缓解率34%，复发率25%，复发患者重复治疗也有一定疗效。
2024年12月至2025年1月，美国FDA与中国CDE相继批准异体MSC产品用于激素耐药急性移植物抗宿主病，标志着MSC疗法向规范化、成药化迈出关键一步。
干细胞治疗AD的思考
第一，应思考如何选择并优化干细胞治疗的根本路径。研究提示自体干细胞（无论是先天缺陷的HSC还是后天缺陷的MSC）治疗自身免疫病（AD）疗效有限且易复发。
因此，治疗路径的选择集中在异体干细胞上：异体HSC具有从根本上重建健康免疫系统的巨大潜力，但其临床应用面临排异反应和体外大规模扩增两大技术瓶颈；而异体MSC则因无需预处理、无严重排异反应而已展现出显著疗效，并具备成药性。未来需攻克异体HSC的技术难题，并明确异体MSC与自体干细胞在疗效机制上的本质区别。
第二，应思考如何实现异体间充质干细胞治疗的个体化与精准化。MSC的疗效存在显著的患者异质性，主要受细胞本身质量（如增殖活性、免疫调节能力）和患者体内微环境（如关键细胞因子水平）的双重影响。
因此，未来的核心问题在于如何通过治疗前的生物标志物（如IFN-γ、IL-6水平）检测来筛选优势人群或主动调节患者微环境（例如使用IFN-γ或托珠单抗进行预干预），从而制定个体化的治疗策略，以提高疗效的稳定性和可预测性。
干细胞治疗AD的发展趋势
干细胞治疗自身免疫性疾病（AD）的发展趋势首先体现在治疗策略的根本性转变。未来的重点是从目前仅针对难治性患者的“最后手段”，转向将间充质干细胞（MSC）等疗法用于疾病的早期一线治疗。
这种前移旨在从源头控制病情进展，从而大幅减少对激素、免疫抑制剂等传统药物的长期依赖，在降低药物不良反应和医疗经济负担的同时，有望实现更持久的病情缓解，改善患者长期预后。
其次，治疗模式将向高度个体化与精准化发展。这要求建立基于生物标志物（如特定细胞因子水平）和分子分型的诊断体系，以预测疗效和指导治疗。即使在MSC治疗中，维持期的重复输注策略也需依据患者的实时临床指标进行动态调整，实现“量体裁衣”式的治疗方案，以应对疗效的个体异质性和提升治疗效率。
最后，治疗方案的范畴正从单一疗法向协同与联合治疗拓展。MSC因其多靶点、高安全性的独特优势，不仅可作为独立有效的治疗选择，未来与生物制剂、小分子药物乃至具有免疫调节作用的中药活性成分（如水飞蓟宾、姜黄素）的联合应用，可能产生协同效应，为攻克复杂、难治的AD病例开辟更广阔的前景。
Summary and outlook
干细胞移植治疗自身免疫性疾病正沿着三条主线向前发展：
首先，以异体间充质干细胞（MSC）为代表的细胞疗法正展现出成为新一代主流治疗选择的巨大潜力。不同于传统药物通过抑制免疫来发挥作用，MSC通过“纠正免疫失衡、诱导免疫耐受”这一根本性机制实现治疗，具有安全性高、疗效持久的特点。
其成药性优势明显，能够实现大规模扩增和自动化生产，预示着未来“价廉物美”的MSC新药有望广泛进入临床，为医生和患者提供全新的治疗武器。
其次，未来的研究将向更深层的机制探索和更广泛的联合治疗策略拓展。基础研究将继续阐明造血干细胞（HSC）与MSC在AD发病中的具体作用和调控网络，并通过对比不同疗法（如异体/自体移植、MSC与CAR-T、MSC与生物制剂）的疗效与机制差异，为精准选择治疗方案提供依据。
同时，将重点探索MSC与现有疗法（如CAR-T、生物制剂、传统药物乃至中药有效成分）的联合应用，旨在开发出疗效叠加或互补的协同治疗方案，攻克复杂难治的病例。
最终，干细胞治疗的未来发展路径是明确的，即推动治疗关口前移并实现高度个体化。其目标是从当前作为难治性患者的“最后选择”，转变为在疾病早期进行干预的一线疗法，从而有望实现长期缓解甚至功能性治愈，减少对传统药物的终身依赖。
综上所述，有理由相信干细胞治疗AD将取得新的突破。细胞治疗是AD治疗的发展方向和必经之路，其在AD治疗中的生命力和“功过是非”将由临床实践及时间来回答。
References:
[1]:孙凌云. 干细胞治疗自身免疫病的演变和展望. 中华风湿病学杂志，2025，29(02):89-92. DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20250204-00032
[2] Jasim, SA, Yumashev, AV, Abdelbasset, WK 等。 揭示间充质干细胞疗法在自身免疫性疾病中的临床应用。 干细胞研究与治疗 13 , 101 (2022)。https://doi.org/10.1186/s13287-022-02782-7
[3] Hen B, Chen Z, He M, Zhang L, Yang L, Wei L (2024) 间充质干细胞作为自身炎症性疾病调节因子的最新进展。Front . Immunol. 15:1525380。doi: 10.3389/fimmu.2024.1525380
[4] Chen Y, Li X, Zhang J, Peng J, Huang F, Bao J, Fan Y, Huang S (2025) 全球干细胞治疗自身免疫性疾病的临床试验：趋势与未来方向。Front . Immunol. 16:1616231。doi: 10.3389/fimmu.2025.1616231
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