在上海交通大学高维强教授展示的工程化间充质干细胞穿透实体瘤屏障的技术背后，澳门大学的研究却揭示了这些“修复细胞”在肿瘤微环境中可能成为癌细胞转移的帮凶。

间充质干细胞的“暗面”：不当输注可能加速肿瘤生长？一场亟需重视的风险与讨论

上海交通大学高维强教授在2025年博鳌干细胞产业大会上展示了一种工程化间充质干细胞（MSC）技术，它能像“精准导航战车”一样穿透实体瘤屏障，在肿瘤内部构建“治疗基站”。与此同时，澳门大学徐仁和团队在《Advanced Science》发表的研究揭示：肿瘤微环境中的MSC通过cGAS-cGAMP-STING信号通路，增强了癌细胞对自然杀伤细胞的抵抗能力，促进肿瘤转移。

01 间充质干细胞的角色转变：从“万能修复匠”到“双刃剑”

截至2025年底，ClinicalTrials.gov上注册的MSC相关临床试验已逾千项，覆盖骨关节炎、自身免疫病、心力衰竭、脑梗死等多种适应症。在再生医学的主流叙事中，MSC被描绘成具有趋炎、促修复、低免疫原性特质的“万能修复匠”。

然而，越来越多的基础与转化研究揭示了MSC在肿瘤微环境中的双重面孔——既可能抑制肿瘤，也可能在特定情境下转变为“帮凶”[1,2,3]。2025年发表于《Scientific Reports》的研究表明，MSC分泌组能抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移，通过下调关键致癌因子TET1，增强癌细胞对化疗的敏感性。

但是，肿瘤微环境中的MSC则可能展现出完全不同的一面，促进肿瘤上皮-间质转化、增强肿瘤干细胞特性、诱导新生血管生成及营造免疫抑制微环境，从而加速肿瘤进展与转移。这种矛盾的生物学行为使得MSC临床应用变得复杂。

MSC并非携带固定的“抗瘤或促瘤程序”进入体内，而是在肿瘤微环境特定的细胞信号、缺氧状态及免疫组成共同“教育”下，呈现出高度情境依赖的双刃剑特征。

02 机制剖析：MSC促进肿瘤的核心路径

mesenchymal stem cell MSC (in cell biology)在肿瘤微环境中的角色转变背后，是一系列复杂的分子机制。要理解“不当输注为何可能加速肿瘤生长”，需将MSC的促瘤作用分解为具体可操作的机制线索。

干性与上皮-间质转化：MSC可通过分泌IL-6、CXCL12、TGF-β等因子，增强肿瘤细胞的干性并诱导EMT，形成更具迁移和耐药特性的亚群。在乳腺癌和结直肠癌模型中，MSC诱导的EMT伴随肿瘤球形成能力增强及侵袭迁移加剧。

免疫抑制机制：MSC的免疫抑制能力在自身免疫病治疗中为优势，但在肿瘤背景下，同样可能削弱抗肿瘤免疫应答。研究显示，MSC可诱导调节性T细胞扩增、抑制NK细胞活性，并促使巨噬细胞向M2型极化。

澳门大学团队的发现进一步揭示了这一过程的分子细节：癌细胞与MSC通过间隙连接相互作用，激活cGAS-STING-IFNβ-HLA信号通路，导致肿瘤细胞表面HLA-I表达增加，从而逃避免疫系统的攻击。

血管生成与基质重塑：MSC可分泌VEGF、MIP-2等促血管生成因子，并可能分化为肿瘤相关成纤维细胞，从而重塑肿瘤基质，提升营养供应与转移通道效率。

药物耐受与保护性微环境：MSC还被发现可通过分泌细胞因子、外泌体甚至直接转移线粒体等方式，帮助肿瘤细胞抵抗化疗药物，形成“保护性微环境”。

03 临床证据：风险信号的来源与解读

与诱导多能干细胞不同，目前尚无充分证据表明MSC自身会恶变形成肉瘤。然而，“促进既有肿瘤生长或潜在发展”的风险，在学术文献与监管讨论中反复被提及[4]The

MSC在肿瘤微环境中的双重作用机制与风险

系统综述指出，MSC可通过免疫抑制和促血管生成支持肿瘤生长与转移，因此建议对接受MSC治疗的动物模型和患者进行长期随访，以捕捉潜在的促瘤效应。

在肿瘤学领域，MSC更多被设计为“工程化运载工具”，例如用于递送IFN-β或溶瘤病毒治疗晚期癌症。上海交通大学团队开发的工程化MSC通过基因编辑搭载免疫激活因子，将免疫抑制性微环境转变为抗癌战场。

更值得关注的是非肿瘤适应症中的潜在风险：在针对自身免疫病、退行性疾病等非肿瘤适应症时，多数治疗方案将MSC视为相对安全的细胞药物，但对患者既往肿瘤史、同时存在的隐匿性病灶或高危因素的筛查往往不足。

04 风险筛查的伦理边界与平衡

在MSC治疗的不确定性下，“是否应在MSC输注前进行系统性肿瘤筛查、筛查应达到何种程度、以及由谁来解释剩余风险”，成为临床与伦理上不可回避的问题。

风险的非即时性与严重性：MSC的促瘤效应概率或许不高，但一旦发生，后果严重，且难以归因。对于没有潜在肿瘤的患者，筛查多带来的是时间与经济成本，而非对治疗机会的彻底否定。这种后果的非对称性，强化了筛查的伦理合理性。

治疗性误解与商业夸大：干细胞治疗领域普遍存在“治疗性误解”，患者常将实验性疗法误认为成熟治疗或“无害尝试”。在此语境下，治疗方若不主动提出并讨论肿瘤风险，则很难确保患者实现了充分的知情同意。

基本筛查建议：所有计划接受静脉或全身性MSC输注的个体，至少应包含详细的肿瘤个人史与家族史采集、全面体格检查、基础实验室检查以及符合其年龄与性别的常规癌症筛查。此类检查既符合一般预防医学原则，也为后续安全随访建立基线。

增强筛查策略：对于有实体瘤病史、不明原因体重下降或影像学疑似病灶的患者，在讨论MSC治疗前应至少完成针对性影像学检查，并与肿瘤专科医生会诊，共同评估复发或微转移风险。在许多临床指南中，甚至应将活动性恶性肿瘤视为MSC治疗的相对或绝对禁忌症。

西安交通大学的伦理学研究指出，MSC治疗面临“风险/获益问题、缺乏安全/有效性评估标准、准入标准不严以及相关监管体系待完善等伦理学问题”。伦理核心在于：筛查策略及其无法排除的剩余风险不应被隐瞒，而必须在知情同意过程中明确阐述。

05 风险控制框架：从理论到实践

在实践层面，成功的风险管理需超越单纯的“风险提醒”，整合成一个涵盖患者选择、细胞质检、治疗策略与长期监测的可操作框架。

患者选择与风险分层：将患者按肿瘤风险分为无明显高危因素、可控高危因素、活动性或高度疑似三类，对应不同的MSC应用策略。对于存在活动性肿瘤或高度疑似者，应避免以常规“抗炎/免疫调节”为目的的MSC治疗。

细胞产品质量与“促瘤特性”评估：在常规表型、纯度与遗传稳定性检测基础上，逐步引入与肿瘤相关的功能学评估，如关键因子的分泌谱，以及与肿瘤细胞/免疫细胞共培养的功能测试。山东第一医科大学附属中心医院细胞治疗中心提出的“五关”检测体系包括细胞身份核验、微生物筛查、细胞活性与纯度检测、致瘤性与安全性评估以及功能验证。

治疗途径与剂量策略优化：局部或腔内注射风险通常低于静脉输注，尤其在肿瘤高危人群中应优先考虑局部治疗方案。在与强效免疫治疗、化疗或靶向药物联用时，应仔细评估MSC是否会扰动“肿瘤-免疫-治疗”三者间的动态平衡。

长期随访与不良事件报告：日本再生医学学会的MSC输注工作组特别强调，必须向患者详细解释静脉输注MSC的相关风险，并制定有效的应对方案。输注后需要适当的观察期，以确保患者安全。

06 未来方向：在“希望”与“阴影”之间建立新契约

随着对MSC与肿瘤相互作用机制的理解不断加深，未来MSC治疗将朝着更加精准化和个体化的方向发展。

工程化MSC的精准设计：工程化MSC技术已经展示了这种潜力，通过模块化平台可灵活搭载不同治疗分子，未来可拓展至多种实体瘤类型，并与放疗、PD-1抑制剂等联用，实现“多兵种协同作战”。工程化MSC采用异体通用型设计，支持规模化生产，大幅降低治疗成本；而局部靶向给药策略则显著减少全身免疫毒性风险。

MSC来源的外泌体治疗：MSC来源的外泌体作为无细胞治疗策略，可能提供更安全的替代方案。外泌体具有MSC的许多治疗特性，但由于是无细胞的，可能避免了完整MSC的一些风险，如异常分化和在非靶向部位的滞留。

个性化治疗策略：未来的MSC治疗可能需要根据患者的肿瘤类型、免疫状态和基因特征进行个性化设计。对肿瘤微环境的深入分析将帮助确定哪些患者可能从MSC治疗中获益，而哪些患者则应避免此类治疗。

澳门大学团队的研究揭示了肿瘤细胞与MSC间通过cGAS-cGAMP-STING信号通路增强NK细胞抗性的机制，这一发现提示破坏这一信号通路可能成为新的治疗靶点。这也为设计更安全的MSC产品提供了思路——通过基因编辑减少MSC与肿瘤细胞的促转移信号交流。

工程化MSC技术的应用蓝图已经远远超越癌症治疗，其独特的归巢能力与基因编辑灵活性，为治疗炎性疾病和退行性疾病提供了全新思路。

西安交通大学的伦理研究指出，只有通过“深化MSC-Exo与肿瘤调控关系的临床研究、加强风险/获益分析、监督提升研究者的职业素养、深植研究参与者不受伤害原则、构建完善相关监管体系以及提高伦理委员会审查能力”，才能“促使MSC-Exo快速实现临床转化”。

作为医疗专业人员，我们面对的不仅是技术问题，更是如何在推动医学进步与保障患者安全之间寻找平衡的伦理挑战。

References:

[1]: https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2023.1255697/full

[2]: https://www.nature.com/articles/s41419-025-07443-0

[3]: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5623746/

[4]: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2016/7314016

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