阿尔茨海默病（AD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，其核心病理特征为脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结（NFTs）（图1）。该病临床主要表现为进行性认知功能障碍，且病理过程常在症状出现前数年即已启动。然而，现有药物治疗虽能缓解部分症状，但难以阻断或逆转疾病进展，疗效总体有限。因此，探索能够靶向AD关键病理环节并有效延缓其进程的新型治疗策略，已成为当务之急。
图1：阿尔茨海默病（AD）的病理生理特征。AD的发病机制尚不明确；目前主要假说包括Aβ假说和tau蛋白假说。此外，AD还伴有多种病理特征，例如细胞内纤维缠结、氧化应激、炎症过程和线粒体代谢异常。
当前治疗阿尔茨海默病的方法主要包括五种：传统药物、新兴药物、干细胞疗法、基因疗法、脑刺激疗法
本文旨在系统综述AD的多元化治疗格局。当前治疗阿尔茨海默病的方法可归纳为以下几类：以改善症状为主的传统药物、针对疾病核心病理的新兴药物、具有多靶点潜力的天然草药、旨在纠正致病过程的基因疗法、侧重于细胞替代与修复的stem cell therapy，以及通过神经调控起效的脑刺激疗法。下文将依次对这些策略的作用机制、研究现状与临床挑战进行详细阐述[1]The
一、药物治疗：从对症支持到疾病修饰
药物治疗是AD临床管理的基石。根据作用靶点和开发阶段，主要可分为传统对症药物、新兴疾病修饰疗法以及具有开发潜力的天然草药三大类。
1.1 传统对症药物：胆碱酯酶抑制剂与NMDA受体拮抗剂
目前，获批临床使用的传统药物主要围绕两大机制：乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂。AChEIs通过抑制乙酰胆碱降解，部分补偿AD患者脑中胆碱能神经元的缺失；而NMDAR拮抗剂则通过调节谷氨酸能神经传递，减轻兴奋性毒性。
乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs） 是治疗轻中度AD的一线药物。
多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，其作用不仅限于改善胆碱能神经传递。动物实验表明，它能减少线粒体内Aβ的异常积累并减轻线粒体肿胀，从细胞器层面提供保护。同时，它在AD小鼠模型中显著改善了工作记忆的丧失。在临床上，多奈哌齐因口服生物利用度接近100%、半衰期长（70-80小时）且无剂量限制性肝毒性，成为治疗中重度AD的常用药物，并能有效改善患者的认知能力。
加兰他敏同样是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，但其作用机制具有双重特性。它不仅是胆碱酯酶抑制剂，还能作为尼古丁受体的变构增强剂，通过增强神经递质释放来缓解认知障碍。更重要的是，研究显示加兰他敏具有显著的抗炎作用，能够抑制脂多糖（LPS）的活性，进而减少海马区关键炎症因子和信号分子的释放，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化。此外，它还能通过增强小胶质细胞功能来降低脑内Aβ含量，提示其在疾病早期干预中具有潜在价值。
利伐斯的明在乙酰胆碱酯酶抑制剂中具有独特的选择性。它优先抑制在AD病程中会积累的单体G1型乙酰胆碱酯酶，而非四聚体G4型。其作用机制是通过氨基甲酸酯部分与酶结合，产生持续约10小时的长时间抑制，即使药物离开后抑制作用仍存。在药代动力学方面，利伐斯的明半衰期较短（约2小时），在作用部位直接代谢无需肝脏参与，因此外周副作用较少，但其对酶的抑制作用呈剂量依赖性，需注意用药剂量。
新斯的明也是一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，但其临床应用面临主要障碍。它无法有效穿过血脑屏障，且口服后胃肠道吸收率低，这极大限制了其在中枢神经系统疾病的直接应用。为解决这一问题，研究正探索利用纳米技术，通过制备纳米颗粒载药系统来促进新斯的明定向穿过血脑屏障，从而提高其在中枢神经系统的生物利用度，这为其未来可能用于AD治疗提供了新的技术思路。
NMDAR拮抗剂（美金刚）：在阿尔茨海默病（AD）患者中，谷氨酸水平异常升高往往超出机体谷氨酸缓冲系统的控制范围。聚集在细胞外受体附近的谷氨酸可产生兴奋性信号并导致细胞毒性，进而导致NMDAR过度激活和钙离子内流过量，最终可能损伤甚至杀死神经元。
美金刚是目前市面上唯一的NMDAR拮抗剂，它可以通过阻断NMDAR的过度激活发挥拮抗作用。其核心作用机制在于抑制由疾病导致的谷氨酸水平异常升高所引起的神经毒性。具体而言，它能阻断NMDAR的过度激活，从而防止由此引发的过量钙离子内流，保护神经元免受兴奋性毒性损伤。此外，美金刚还具有超出单纯受体拮抗的神经保护功能，包括增强细胞自噬以清除功能异常的线粒体，以及阻断Aβ寡聚体诱导的氧化应激和神经炎症，从多途径缓解AD的病理进程。
联合治疗策略增效：在临床应用中，美金刚的疗效可以通过联合干预策略得到增强。研究显示，将其与音乐疗法相结合，比单纯药物治疗能更有效地改善中度AD患者的心理行为症状，这提示患者的心理状态是影响疗效的重要因素。此外，美金刚也常与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用，例如与加兰他敏的组合。这种联用方案基于两者互补的作用机制，能同时针对胆碱能缺陷和谷氨酸兴奋性毒性，产生协同的神经保护和抗氧化作用，从而更全面地应对AD复杂的病理级联反应。尽管传统药物能一定程度上缓解症状，但它们无法阻止疾病进展，且存在副作用，疗效有限。
1.2 新兴疾病修饰疗法：靶向核心病理
靶向异常蛋白的单克隆抗体疗法：新兴的阿尔茨海默病药物治疗主要围绕几个核心病理环节展开，其中最具代表性的是针对异常蛋白的单克隆抗体疗法。这类药物旨在直接清除致病蛋白，例如阿杜卡奴单抗和仑卡奈单抗通过靶向并促进清除β-淀粉样蛋白斑块来延缓早期疾病进展；另一些抗体如扎戈替尼单抗则靶向病理性tau蛋白。尽管这类药物在减少病理负荷和延缓认知衰退方面显示出潜力，但也常伴随如脑水肿或微出血等影像学异常风险。
神经保护与代谢调节剂：另一类新兴疗法关注神经保护、代谢与抗氧化。例如，吡拉西坦作为GABA的环状衍生物，其主要作用并非直接针对淀粉样蛋白或tau，而是通过促进线粒体融合、增加ATP生成来改善神经元能量代谢，并显著增强脑细胞的抗氧化能力、抑制炎症因子，从而在神经细胞水平提供保护和功能支持。
系统性调控：靶向肠-脑轴：新兴治疗策略也扩展到系统性的调控路径，比如靶向肠-脑轴。以低聚甘露酸钠为例，在健康个体中，肠道菌群会产生短链脂肪酸（SCFAs）等有益代谢物以维持血脑屏障的完整性。然而在阿尔茨海默病患者体内，肠道菌群失衡导致有益代谢物减少，进而引发神经炎症等反应，造成血脑屏障损伤并加速β淀粉样蛋白斑块沉积（图2）。寡甘露聚糖钠可通过微生物群-肠-脑轴间接调节肠道菌群，缓解肠道菌群失衡引发的神经炎症及Aβ斑块沉积，并直接抑制Aβ纤维素的形成，从而治疗轻中度阿尔茨海默病。
图2：肠道菌群与肠-脑轴之间存在双向通讯。肠道微生物来源的分子可以穿过血脑屏障，刺激宿主产生神经递质，并触发肠道和大脑的炎症反应。
重塑神经免疫微环境：此外，调节脑内固有免疫系统成为重要的新方向。以马西替尼为代表的药物是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，它通过抑制过度活化的肥大细胞和小胶质细胞，将神经免疫微环境从神经毒性状态转变为神经保护状态，从而缓解认知障碍。这类疗法标志着从针对单一蛋白到重塑整体神经免疫环境的治疗理念转变。
1.3 天然草药提取物：多靶点干预潜力
姜黄素：多靶点调节
第一，姜黄素作为一种天然化合物，其作用机制较为多元。它不仅能通过抑制中枢乙酰胆碱酯酶活性来改善胆碱能神经传递，还能防止tau蛋白的过度磷酸化。此外，姜黄素能调节体内金属离子（如铜、锌）的稳态并改善血脂水平，从代谢层面干预AD风险因素。现代研究通过分子杂交技术优化其结构，并常利用纳米颗粒递送系统来提高其生物利用度和治疗效果。
假马齿苋：线粒体保护
第二，假马齿苋是一种传统的益智草药，主要通过保护线粒体功能来发挥神经保护作用。它能减轻由活性氧（ROS）导致的线粒体损伤，恢复线粒体代谢功能，从而减少与Aβ斑块相关的氧化应激，并可能减少Aβ沉积本身。临床前及初步临床研究显示，其改善认知的疗效与常规药物多奈哌齐相近，但副作用更少，安全性更高，其有效成分被认为是三萜皂苷类物质。
花青素：抗氧化与抗炎
第三，花青素作为广泛存在于深色果蔬中的色素，其治疗潜力主要基于强大的抗氧化和抗炎特性。它可以通过与Aβ疏水区域结合来干预斑块形成，并能激活内源性抗氧化通路（如PI3K/Akt/Nrf2），从而缓解氧化应激、胆碱能功能障碍和tau蛋白过度磷酸化。此外，它还能通过下调NF-κB通路来调节免疫炎症反应，在多种AD动物模型中显示出改善认知缺陷的效果。
番茄红素：清除自由基
第四，番茄红素是一种类胡萝卜素，其核心价值在于显著的清除自由基和抗炎能力。在AD动物模型中，番茄红素治疗能有效降低氧化应激标志物水平，并减轻tau蛋白在特定位点的过度磷酸化。同时，它还能减少海马神经元的损伤以及脑室内Aβ1-42的聚集，并通过减轻线粒体损伤来提供细胞层面的保护。
石杉碱甲：高效胆碱酯酶抑制
第五，石杉碱甲是一种从传统草药中提取的高效、选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其抑制作用强于多种常规药物。它的神经保护机制不仅限于增加乙酰胆碱水平、增强胆碱能信号，还包括减少海马区Aβ斑块的沉积、调节Aβ毒性以及可能通过激活Wnt信号通路来改善突触功能和认知。临床观察也证实了其对部分AD患者认知和记忆的改善作用。
二、基因疗法治疗阿尔茨海默病的方法有哪些？
病毒载体介导的基因递送：基因疗法治疗阿尔茨海默病主要依托两类递送系统：病毒载体与非病毒纳米颗粒载体。其中，病毒载体利用其高效且持久的基因转移能力，将治疗性基因导入中枢神经系统。常用的腺病毒载体安全性高但表达短暂；腺相关病毒因免疫原性低、安全性好而被广泛应用，可携带如sAPPα、脑啡肽酶、载脂蛋白E2等基因，以增强Aβ清除或提供神经保护；慢病毒则能整合至宿主基因组实现长期表达，并可递送如CREB、PGC-1α等与记忆、代谢相关的基因，从多途径干预疾病进程。
非病毒纳米颗粒载体系统：在非病毒载体中，纳米颗粒系统以其较好的安全性和负载能力成为研究热点。脂质体纳米颗粒可递送如载脂蛋白E或β折叠破坏肽H102等基因，直接干预Aβ聚集与tau病理；壳聚糖纳米颗粒凭借其生物相容性，可负载他克林、胡椒碱等药物或基因成分，发挥神经保护作用。这些纳米载体通过口服或静脉注射给药，并能在脑血管周围富集，但其递送效率与精准性仍是当前挑战。
功能性纳米颗粒增强递送：此外，功能性纳米颗粒也被设计用于提升现有药物的脑内递送与疗效。例如，基于聚合物的纳米颗粒可包裹姜黄素，通过激活Wnt/β-catenin通路促进神经元分化，并增强其穿越血脑屏障与结合Aβ的能力；磁性纳米颗粒则可负载槲皮素等物质，在磁场引导下提高脑内浓度，更有效地抑制Aβ聚集、tau磷酸化与乙酰胆碱酯酶活性。这些系统不仅改善药物动力学，也为诊疗一体化提供了可能。
总结：潜力与挑战并存：总体而言，基因疗法在阿尔茨海默病中的探索集中于通过病毒或纳米载体，向脑内递送具有清除异常蛋白、增强神经保护或调节关键通路的基因或药物成分。虽然这些方法在临床前研究中显示出潜力，但仍面临递送效率、靶向精度与长期安全性等挑战，多数尚处于实验研发阶段。
三、干细胞疗法治疗阿尔茨海默病的方法有哪些？
3.1.神经干细胞：替代与神经营养
干细胞疗法为阿尔茨海默病（AD）的治疗提供了基于细胞替代与神经保护的策略，其中neural stem cell具有直接的应用潜力。NSCs能够自我更新并分化为神经元、星形胶质细胞等，移植后不仅能补充损失的神经元、重建神经回路，还可通过分泌多种神经营养因子（如NGF、BDNF）促进内源性神经发生与突触形成。研究表明，NSCs移植可显著降低脑内tau蛋白磷酸化水平和Aβ含量，并能调节炎症反应，但其对既有Aβ斑块的清除作用可能有限。这类细胞来源包括直接提取、胚胎干细胞或诱导多能干细胞分化，且具有较低的免疫原性与致瘤风险。
3.2.间充质干细胞：免疫调节与病理清除
mesenchymal stem cell MSC (in cell biology)是另一类被广泛研究的干细胞，其治疗机制主要围绕免疫调节与病理清除。MSCs（如脐带、经血来源）可通过分化或激活小胶质细胞来增强Aβ斑块的吞噬清除，并发挥抗炎作用，减少促炎因子、上调抗炎介质。此外，它们还能通过旁分泌效应分泌多种生长因子，激活如Wnt等信号通路，从而促进海马神经发生、改善突触可塑性并降低氧化应激。尽管MSCs来源广泛、安全性较高，但仍存在移植后细胞存活率低、归巢能力有限以及潜在感染风险等挑战。
3.3.诱导多能干细胞：个性化建模与移植
induced pluripotent stem cell为AD治疗提供了高度个性化的细胞来源与疾病建模平台。iPSCs通过重编程体细胞获得，能分化为多种受AD影响的神经元类型，并用于构建活性突触回路以研究疾病机制或筛选药物。最新方法还可将其转分化为诱导型神经前体细胞，更高效地获得胆碱能神经元。iPSCs的主要优势在于自体移植可避免免疫排斥，但其重编程效率较低，且可能存在基因突变、肿瘤形成以及细胞异质性等问题（图3）。
图3：AD模型。利用患者体细胞重编程的iPSCs可以分化成多种神经细胞，用于体外建模，进而评估药物疗效和研究不同细胞类型之间的相互作用。
3.4.胚胎干细胞：修复胆碱能系统
embryonic stem cell因其全能性而被探索用于AD治疗，尤其可分化为基底前脑胆碱能神经元以改善认知功能。在AD动物模型中，ESC分化的胆碱能神经元前体能整合入宿主脑区，部分修复胆碱能系统并提升认知能力。然而，ESC临床应用面临严峻的伦理争议、强烈的免疫排斥反应以及较高的畸胎瘤形成风险，这些因素限制了其直接移植的可行性。总体而言，各类干细胞疗法均着眼于替换损失细胞、调节免疫微环境与促进内源性修复，但其临床应用仍需进一步解决安全性、效率及标准化等问题。
四、脑刺激疗法治疗阿尔茨海默病
脑刺激疗法是治疗阿尔茨海默病（AD）的一种神经调节手段，主要分为非侵入性和侵入性两种。其中，经颅磁刺激（TMS）作为主流的非侵入性方法，通过头皮线圈产生高强度磁脉冲，无创地刺激大脑特定皮层区域（如背外侧前额叶），以调节神经元活动、改善神经信号传导。研究表明，高频重复性TMS不仅能减轻AD动物模型的认知行为缺陷，在轻度AD患者的临床试验中也显示出改善记忆、语言及整体认知功能的潜力，其作用机制可能与激活多巴胺能系统、上调神经营养信号有关。
除TMS外，深部脑刺激（DBS）作为侵入性脑刺激的代表，也被探索用于AD治疗。早期小型临床试验提示，对内侧颞叶等记忆相关脑区进行DBS，或能短期稳定甚至改善部分早期患者的认知功能与脑代谢。然而，该疗法的效果尚不稳定且存在争议，较大规模的II期临床试验未显示一致的积极疗效，甚至观察到接受治疗的患者认知恶化风险增加，反映出其技术成熟度仍低，疗效可能受刺激靶点、疾病分期及个体差异等多种因素影响。
总体而言，脑刺激疗法为AD治疗提供了药物之外的新思路，尤其以TMS为代表的非侵入性方式因其安全性较高而更具应用前景。但目前该领域整体仍处于实验探索阶段，其长期疗效、最佳刺激参数及确切机制尚未完全明确，未来需通过更严谨的临床试验验证其疗效，并探索其与传统药物或其他疗法的联合应用策略。
结论与展望
阿尔茨海默病的高度复杂性决定了其治疗需要多管齐下的策略。目前，传统药物仅为对症治疗，而新兴的疾病修饰疗法、基因疗法、干细胞疗法和脑刺激疗法则代表了从不同角度干预疾病根本的探索方向。天然草药则为多靶点治疗提供了新思路。
尽管挑战重重——包括血脑屏障的阻隔、疾病机制的未完全阐明、治疗方法的长期安全性与有效性验证等——但上述疗法的不断发展与联合应用，正为我们勾勒出更为广阔的AD治疗前景。未来，除了继续研发新疗法，早期诊断、预防干预以及多种疗法的个性化组合方案，将是战胜阿尔茨海默病的关键。
主要参考资料：[1]:, , , , , , , , , , Alzheimer’s Disease: The Current and Emerging Treatment Approaches, Behavioural Neurology, 2025, 9627699, 14 pages, 2025. https://doi.org/10.1155/bn/9627699
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