三、资料与方法

研究设计与伦理规范

本研究为一项遵循《赫尔辛基宣言》原则的临床研究，已通过医院伦理审查委员会批准，并在中国临床试验中心完成注册。所有参与患者均签署知情同意书，确保研究符合伦理与法律规范。研究对象为一名60岁男性2型糖尿病患者，病程达20年，伴有高血压、脂肪肝及糖尿病视网膜病变1期，且既往胰岛素联合口服药治疗下血糖控制不佳（HbA1c 8.5%），于2022年6月在北京大学深圳医院内分泌科接受人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）治疗。

干细胞制备与质量控制

所使用的hUC-MSCs注射液由北科生物科技公司（深圳）提供。细胞来源于足月胎儿脐带，通过组织块贴壁法分离培养，获取第2‑4代细胞。制备过程包含系统性质量检测：HLA分型、表面标志物鉴定、三系分化能力验证、端粒酶活性、甲基化状态、核型分析、癌基因/抑癌基因检测及病原学筛查。合格细胞经程序降温后冻存于‑196°C液氮，临床使用前经复苏、洗涤、质检及重悬，全程在12小时内完成，符合国际细胞治疗学会（ISCT）质量标准。

治疗方案与观察流程

研究设定了8周的药物稳定筛查期，基线评估后对患者进行hUC-MSCs静脉输注，剂量为1×10⁶cells/kg/次，每周1次、连续3周。每次输注后住院观察24小时。随访时间点包括治疗结束时（W0）及输注后第1、2、3、4、12周，允许±3天的弹性访视窗。研究期间患者维持标准化饮食与运动，并根据指南动态调整降糖方案，控制目标为空腹血糖4.4–7.0mmol/L、餐后血糖4.4–10mmol/L，预设胰岛素与口服药的减停条件。

结局评估指标

有效性评估涵盖血糖相关指标（空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白）、C肽水平（空腹及餐后2小时），以及通过稳态模型计算的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）。安全性评估系统记录所有不良事件，包括输注相关反应（生命体征异常、过敏、发热等）、实验室指标异常（肝肾功能、凝血、血常规等）、影像学检查结果，并特别监测严重不良事件（如严重低血糖、新发感染、恶性肿瘤或死亡）。

四、结果

有效性

血糖控制情况：在随访过程中，患者第4、12周糖化血红蛋白均控制达标，其中在第12周，糖化血红蛋白降至最低，为5.3%；在随访过程中，患者空腹血糖 (FBG) 持续下降，餐后2小时血糖 (2-hour postprandial blood glucose, PBG) 均低于基线水平 (见图 1)。

图1：随访期间血糖控制情况。注：图1A：W0 与 W4、W12 的 HbA1c 水平的变化；图1B：W0 与 W4、W12 的 FBG 水平的变化；图1C：W0 与 W4、W12 的 PBG 水平的变化。

胰岛情况：静脉输注脐带间充质干细胞后，患者FCP在第4周下降至最低，随后上升；而PCP在输注脐带间充质干细胞后，在4周后开始上升至12周；就HOMA-β而言，在4周后开始上升，于12周到达高值；而HOMA-IR，在输注hUC-MSCs后持续下降至 12 周，胰岛功能恢复与胰岛素抵抗减轻均于12周到达最佳效果 (见图2)。

图2：随访期间胰岛情况。注：图2A：W0与W4、W12的FCP水平的变化；图2B：W0 与 W4、W12 的 PCP水平的变化；图2C：W0 与 W4、W12 的 HOMA-β 水平的变化；图2D：W0 与 W4、W12 的 HOMA-IR 的变化。

降糖药物调整：患者在前三次输注脐带间充质干细胞后逐渐实现降糖药物减量，到第4周实现了减停口服降糖药物，到4周胰岛素用量较基线胰岛素用量下降大于50%。具体降糖方案调整见表1。

safety

01、显著改善血糖控制，疗效与传统药物相当

02、可能改善胰岛β细胞功能，效果呈现延迟性

除了降糖，hUC-MSCs治疗还可能通过多种机制改善胰岛β细胞功能。动物实验表明，其可促进β细胞增殖、改善自噬、调节局部免疫微环境。在本案例中，这一改善作用并非立竿见影，患者反映β细胞功能的空腹C肽和餐后C肽水平在治疗4周后才开始持续上升至12周，提示hUC-MSCs对胰岛功能的修复作用可能是一个相对缓慢的过程。

03、通过多靶点机制有效改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心病理环节，而hUC-MSCs被证实能多途径改善这一状态。其机制包括激活关键的胰岛素信号通路（如IRS1/Akt）、抑制NLRP3炎症小体介导的慢性炎症，以及调控肝脏糖异生关键酶的表达。本案例中患者的胰岛素抵抗指数在随访期间持续低于基线，并在12周时降至最低，为hUC-MSCs改善人体胰岛素抵抗提供了直接的临床证据The

04、有助于减少外源性降糖药物依赖，但疗效存在异质性

临床研究显示不同输注方案下UC-MSCs对T2DM的疗效存在差异：一项采用静脉联合胰腺血管内注射 (间隔5天) 的研究表明，治疗6个月后患者HbA1c及胰岛素用量显著下降 (41%实现胰岛素撤除，29%减量≥50%)，但疗效在后续3~6个月内逐渐减退。与之对比，18例接受三次静脉输注 (间隔2周) 的患者中，6个月随访时仅8例表现为空腹及餐后血糖下降，且胰岛素用量无统计学差异。另有试验对6例患者实施两次静脉输注 (间隔2周)，在≥24个月随访期内3例于25~43个月间完全停用胰岛素，其余患者虽需持续注射但剂量减少。综合表明UC-MSCs治疗T2DM具有潜在临床价值，但各研究中胰岛素需求改善程度及维持时长存在显著异质性。

在本病例中，患者输注hUC-MSCs后实现缓慢减药，到第四周实现了减停口服降糖药物，到 4 周胰岛素用量较基线胰岛素用量下降 > 50%。hUC-MSCs 治疗降低 T2DM 患者外源性胰岛素需求的潜在机制具有多靶点特性：

• 一方面通过归巢效应定向迁移至受损胰腺组织，分化为胰岛素生成细胞 (IPCs) 并促进局部组织修复；
• 另一方面分泌抗炎因子与免疫调节因子，通过旁分泌途径改善胰岛微环境。同时可能通过三重协同作用减少降糖药物依赖：缓解 β 细胞功能障碍、增强胰岛 β 细胞保护效应、系统性改善胰岛素抵抗状态。

七、结论