为了报告间充质干细胞 (MSC) 与 IFN-γ 联合或不联合治疗类风湿性关节炎 (RA) 患者的长期安全性和有效性，使用了来自两项关于间充质干细胞治疗类风湿关节炎的随机临床试验以及后续长期扩展 (LTE) 研究的汇总数据。
近日，中国重庆医科大学附属第一医院风湿免疫科、免疫衰老与再生中心联合中国重庆市陆军军医大学大坪医院创伤与化学中毒国家重点实验室干细胞与再生医学科在期刊杂志《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一项“间充质干细胞联合干扰素-γ治疗类风湿关节炎与间充质干细胞单药治疗的比较：五年期延长随访的安全性和有效性评估”的研究综述。
综述表明：两项1/2期随机临床试验表明，对于常规治疗（包括csDMARDs、NSAIDs、bDMARDs和类固醇）应答不足或耐受不良的活动性类风湿关节炎成年患者，间充质干细胞（MSCs）显示出显著疗效。本次长期扩展研究证实，间充质干细胞单药治疗具有持续良好的安全性与疗效特征，而间充质干细胞联合γ-干扰素（IFN-γ）的治疗策略可显著提升基于MSCs的疗法对活动性类风湿关节炎的临床疗效。
对于常规治疗应答不足或耐受不良的类风湿关节炎患者，基于MSCs的细胞疗法是一种新型治疗选择。其长期安全性和疗效优势源于MSCs介导的免疫调节作用，这一机制应在未来临床管理中予以充分考虑。
背景
尽管类风湿性关节炎（RA）的发病机制尚未完全阐明，但最新研究表明，多种促炎细胞因子和免疫细胞在其发生发展中发挥着重要作用。尽管RA治疗药物取得了巨大的医学进步，但只有少数患者能够实现疾病缓解，并在停药后保持持续缓解。
大量临床研究已采用异体间充质干细胞（MSCs）治疗多种临床疾病，这些细胞主要来源于成人骨髓、脂肪组织或脐带（UC）。MSCs独特的抗炎和免疫抑制特性使其在自身免疫性疾病中得到广泛应用，并因其疗效和短期安全性而获得广泛认可。过去十年，MSCs移植（MSCT）已尝试用于治疗系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、移植物抗宿主病和皮肌炎/多发性肌炎，并显示出令人满意的临床安全性。理论上，MSCT后的长期影响可能包括潜在的免疫抑制、感染和肿瘤发生。然而，迄今为止，还没有关于MSCT治疗类风湿性关节炎患者的长期安全性和有效性的报道。
在本研究中，两项为期48周的I/II期随机、双盲临床试验分别评估了间充质干细胞（MSCs）单药治疗和MSCs联合干扰素-γ（IFN-γ）治疗的效果。结果显示，MSCs显著改善了类风湿关节炎（RA）的体征和症状，对于中重度活动性RA患者，尤其是那些对包括传统合成疾病修饰抗风湿药（csDMARDs）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、生物制剂DMARDs（bDMARDs）和糖皮质激素在内的常规临床治疗反应不佳或无法耐受这些药物严重副作用的患者，MSCs能够改善其身体机能和健康状况（ChiCTR-ONC-16008770和ChiCTR-INR-17012462）。此外，MSCs联合IFN-γ治疗的疗效优于MSCs单药治疗。
参与核心双盲随机对照试验（RCT）的患者在签署知情同意书（ICF）后，可参与后续的长期扩展（LTE）研究。本报告汇总了来自同一中心两项1/2期研究的长期间充质干细胞（MSC）安全性和有效性数据，为未来的临床实践提供了重要信息。
验证间充质干细胞治疗类风湿关节炎有效性的方法
患者群体：核心随机对照试验纳入了对传统治疗（包括传统合成DMARDs、非甾体抗炎药、生物制剂DMARDs和糖皮质激素）反应不足或不耐受的活动性类风湿关节炎（RA）成人患者。完成48周随访期的患者符合条件，可继续参与长期扩展（LTE）研究。核心研究的详细纳入和排除标准已在先前发表的文献中阐述。
研究设计：在核心随机对照试验（RCT）中，对常规治疗反应不足的患者根据具体研究被随机分配接受单次静脉注射间充质干细胞（MSCs，1 × 10⁶个细胞/kg）或 MSCs（1×10⁶个细胞/kg）联合肌注干扰素-γ（IFN-γ，100 万 IU）。所有受试者的 MSCs 来源和制备方法均一致，均来自同一供体，此前已有描述。完成核心RCT 并同意参与长期扩展研究（LTE）的患者均接受标准化的药物减量方案。减量方案遵循我们已发表的标准，要求在每个减量步骤开始前至少12周DAS28评分<3.2。如果受试者的病情持续改善，则采用停药方案，按以下顺序逐步停用常规药物治疗：糖皮质激素、非甾体抗炎药（NSAIDs）和改善病情抗风湿药（DMARDs）。所有治疗方案的调整均已获得主管风湿病专家的批准。核心随机对照试验的研究设计详情见补充材料。
安全评估：安全性评估包括不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE)，使用医学术语集 (MedDRA) 27.1 版进行编码，以及在整个研究期间监测的实验室检查、生命体征、体格检查和其他临床相关参数。
临床反应：疗效评估指标包括疾病活动度评分28 (DAS28) < 2.6（表示缓解）和 ≤ 3.2（表示低疾病活动度）、美国风湿病学会 (ACR) 20/50/70 评分以及健康评估问卷-残疾指数 (HAQ-DI)。这些评估均按照欧洲风湿病协会联盟 (EULAR) 关于风湿病临床试验扩展研究报告的建议进行。
统计分析：安全性分析人群包括所有接受间充质干细胞（MSCs）移植的受试者。患者按治疗组进行分析：（1）MSCs单药治疗组和（2）MSCs联合干扰素-γ（IFN-γ）治疗组。基线安全性变量定义为MSCs移植前记录的最新值。不良事件（AEs）以事件总数和暴露调整后的事件发生率（ERs）进行汇总，ERs的计算方法为每100患者年（PYs）观察期间的事件数。总观察期定义为从MSCs移植到最后一次记录的安全性评估的时间。
对所有接受间充质干细胞移植且完成≥5年随访的随机受试者进行了疗效评估（图1）。中途退出研究或未进入长期扩展研究阶段的患者被归类为无应答者，而完成者分析仅包括在分析时间点有可用数据的患者。
间充质干细胞治疗类风湿关节炎安全性和有效性的结果
患者安排
共有110例类风湿关节炎（RA）患者被随机分配至核心随机对照试验（RCT）并纳入长期扩展研究（LTE），其中97例（88.2%）完成了为期五年的LTE研究（图1）。总体而言，13例（占初始随机分组患者的11.8%）患者在LTE研究期间退出研究：7例（6.4%）因疗效不佳，6例（5.5%）因不良事件（AE）退出。在间充质干细胞（MSC）联合干扰素-γ（IFN-γ）治疗组中，有2例退出研究的患者不仅出现了新发的自身免疫性疾病，而且未能达到ACR20缓解标准。在完成5年随访的97例患者中，69例接受了MSC单药治疗，28例接受了MSC联合IFN-γ治疗。最长随访时间为7年，平均随访时间为6年（范围：5-7年）。 MSC 治疗组的人口统计学和临床特征平衡良好（表1），完成研究者和退出研究者之间的人口统计学和临床特征也平衡良好。
| 特征 | MSCs（N = 69）# | MSCs + IFN-γ ( N = 28) # |
|---|---|---|
| 女性人数（%） | 59 (85.5) | 24 (85.7) |
| 平均年龄（岁） | 46.7 ± 10.2 | 47.4 ± 10.8 |
| 类风湿关节炎平均病程（年） | 4.02 ± 2.4 | 4.13 ± 2.6 |
| DAS28-ESR | 5.72 ± 0.56 | 5.70 ± 0.47 |
| HAQ-DI | 1.63 ± 0.21 | 1.60 ± 0.20 |
| 红细胞沉降率（毫米/小时） | 45.87 ± 9.39 | 46.59 ± 8.62 |
| C反应蛋白水平（毫克/升） | 24.13 ± 5.83 | 23.43 ± 6.38 |
| 类风湿因子阳性率（%） | 95.7 | 96.4 |
| 抗CCP抗体阳性率（%） | 94.2 | 92.9 |
| 用药史编号（%） | ||
| DMARDs | 69 (100) | 28 (100) |
| 生物制剂 | 27 (39) | 13（46） |
| 非甾体抗炎药 | 69 (100) | 28 (100) |
| 强的松 | 59（86） | 25 (89) |
HAQ-DI，健康评估问卷-残疾指数；DAS28-ESR，基于红细胞沉降率的28个关节疾病活动度评分；DMARDs，改善病情抗风湿药；bDMARDs，生物制剂DMARDs；NSAIDs，非甾体类抗炎药；CCP，环瓜氨酸肽。
间充质干细胞治疗类风湿关节炎的安全性
随访期间共记录到223例不良事件（AE），MSC单药治疗组的每100人年不良事件发生率（ER）为36.17，MSC联合IFN-γ治疗组为35.86（表2）。
首先，在总体和常见不良事件方面，干细胞治疗表现出可接受的安全性。两种治疗方案（MSCs单药和MSCs联合IFN-γ）的总体不良事件发生率相近。最常见的异常是治疗后一过性的淋巴细胞计数下降，但均属轻中度且能在短期内自行恢复，未影响后续治疗。其他常规检查未见明显异常，表明该疗法未对主要脏器功能产生显著影响。
表2 不良事件汇总
其次，在严重不良事件方面，其总体发生率较低。共有8例（7.3%）患者出现严重不良事件（SAE），MSC单药治疗组的发生率为2.47/100人年，MSC联合IFN-γ治疗组的发生率为2.31/100人年。最常见的SAE为自身免疫性疾病和感染。MSC单药治疗组和MSC联合IFN-γ治疗组的自身免疫性疾病发生率分别为0.45/100人年和1.16/100人年（表2），包括新发系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征。严重感染仅发生于MSC单药治疗组，发生率为0.45/100人年（表2）。
严重事件主要包括自身免疫性疾病和感染，但发生率均处于较低水平。个别严重感染病例存在复杂的合并症背景。值得注意的是，整个研究期间未发生与治疗直接相关的移植物抗宿主病或死亡事件，这进一步支持了该疗法在长期应用中的安全可控性。
间充质干细胞治疗类风湿关节炎的临床疗效
疾病活动性
根据疗效评估，对于活动性类风湿关节炎，间充质干细胞联合IFN-γ疗法相较于间充质干细胞单药治疗能带来更显著的临床和功能改善。在随机对照试验期间，联合治疗组的ACR20缓解率高达100%，而单药治疗组为50.7%；在DAS28低疾病活动度（≤3.2）指标上，联合治疗组也达到39.3%，远高于单药组的8.7%（表3）。并且，这一疗效优势在长期扩展研究的第五年依然保持稳定，其时联合治疗组的ACR20缓解率和低疾病活动度率分别为89.3%和42.9%，而单药组则为44.9%和8.7%。
表3 疗效评估
即使在更严格的缓解标准下，联合疗法也显示出优势。虽然ACR50/70和DAS28缓解（<2.6）的组间差异未达统计学显著性，但在长期扩展研究的第三年和第五年，联合治疗组的DAS28缓解率均达到25%，显著高于单药组的1.4%和2.9%。此外，从随机对照试验第一年到长期扩展研究第五年，代表疾病活动度和功能状态的DAS28与HAQ-DI评分下降均趋于稳定（图2）。
图2：对随访期间达到DAS28缓解、DAS28低疾病活动度 (LDA) 或 ACR20/50/70的类风湿关节炎 (RA) 患者进行生存分析
对疗效持续性的分析表明，两种治疗方案的临床效果在末次随访时均保持稳定。在整个长期扩展研究期间，两组的疾病活动度集群变化相对稳定，但联合治疗组的改善更为明显，其大多数患者达到了中度或低度疾病活动度，并有少数患者实现缓解，这进一步证实了联合策略在长期疾病控制上的优越性。
用药方案
与观察到的临床疗效一致，用药方案调整显示，在长期扩展研究期间，两个MSCs组中使用生物DMARDs和泼尼松的患者数量均有所减少，同时维持了csDMARDs的锚定治疗（表4）。
| 药物变更编号（%） | 基线 | 一年 | 三年 | 五年 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MSCs（N=69） | MSCs+IFN-γ（N=28） | p | MSCs（N=69） | MSCs+IFN-γ（N=28） | p | MSCs（N=69） | MSCs+IFN-γ（N=28） | p | MSCs（N=69） | MSCs+IFN-γ（N=28） | p | |
| csDMARDs | 69 (100) | 28 (100) | >0.999 | 69 (100) | 26 (93) | 0.081 | 69 (100) | 26 (93) | 0.081 | 69 (100) | 26 (93) | 0.081 |
| tsDMARDs | 0 | 0 | >0.999 | 0 | 0 | >0.999 | 2（3） | 1（4） | >0.999 | 13（19） | 1（4） | 0.061 |
| 生物制剂 | 27 (39) | 10（36） | 0.820 | 13（19） | 1（4） | 0.061 | 11（16） | 1（4） | 0.170 | 12（17） | 2（7） | 0.338 |
| 强的松 | 57 (83) | 24（86） | >0.999 | 36（52） | 2（7） | <0.001 | 34（49） | 2（7） | <0.001 | 23（33） | 2（7） | 0.009 |
DMARDs，疾病修饰抗风湿药；csDMARDs，传统合成DMARDs；tsDMARDs，靶向合成DMARDs；bDMARDs，生物DMARDs
值得注意的是，与MSCs单药治疗组相比，MSCs联合IFN-γ治疗组的泼尼松用量减少更为显著。此外，自2019年靶向合成DMARDs在中国获批后，一些临床反应不理想或追求临床缓解的患者选用了tsDMARDs，尽管两组间未观察到显著差异。特别值得注意的是，在MSCs联合IFN-γ治疗组中有一例患者实现了持续的停药缓解，该患者在第一个随访年内达到缓解并维持至第五年。
讨论：间充质干细胞治疗类风湿关节炎的结果
本研究证实间充质干细胞治疗类风湿关节炎具有持续良好的长期安全性特征。在长达五年的随访期间，MSC单药治疗及MSC联合IFN-γ治疗均未出现新的安全性问题，具体表现为治疗期间不良事件和严重不良事件未随疗程延长而增加，且全程无移植物抗宿主病和死亡病例报告。尽管研究初始样本量（n=110）经过科学计算，且88.2%的随访率（n=97）在同类长期研究中表现合理，但研究者明确指出样本量较小仍是关键局限，这可能影响对较小临床效应的检测能力，并限制了研究结果向更广泛患者群体的推广应用。
在疗效方面，研究显示单次输注MSCs后3-6个月内即可使多数有效患者获得显著临床改善，且所有疗效指标在五年随访期内保持稳定。虽然MSC联合IFN-γ方案的疗效优于单药治疗，特别是在中度疾病活动度患者中表现显著，但两种方案均能为大多数患者提供持久的临床获益。值得注意的是，对于重度类风湿关节炎患者，要达到深度缓解（如ACR50/70标准）可能需要进一步优化给药策略。
此外，研究还观察到临床有效患者对泼尼松和生物制剂类抗风湿药的需求显著降低，这体现了MSCs治疗的附加价值。然而，作为类风湿关节炎的基础治疗，传统DMARDs仍需持续使用以确保长期疗效的维持。研究者强调，未来需要通过更大规模的临床试验来验证这些发现，并进一步提高研究结果的普适性。
最终结论
间充质干细胞（MSCs）联合或不联合干扰素-γ（IFN-γ）治疗的长期安全性和有效性均保持稳定。MSCs的疗效至少维持了五年。这些发现支持将MSCs作为活动性类风湿关节炎（RA）患者的一种治疗选择。
参考资料：[1] Yang, Y., He, X., Yao, M. et al. Mesenchymal stem cells combined with IFN-γ treatment versus mesenchymal stem cells monotherapy: safety and efficacy over five years extension follow-up. Stem Cell Res Ther 16 , 642 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-025-04772-x
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