一、 不可忽视的关联：衰老、帕金森与肾功能衰退的恶性循环
人口老龄化正导致帕金森病（PD）与慢性肾病（CKD）这两种与年龄密切相关疾病患病率的显着上升。更为棘手的是，研究表明二者并非孤立存在，而是通过“肾-脑轴”陷入恶性循环：一方面，肾脏功能受损后清除体内有害蛋白质（如α-突触核蛋白）的能力下降，可能加剧帕金森病的病理进程；另一方面，帕金森病引发的自主神经功能障碍（如直立性低血压）会损害肾脏血流灌注，从而加速肾损伤。
除此之外，衰老过程本身即是肾功能下降的核心驱动因素。随着年龄增长，肾脏会经历细胞衰老、慢性炎症等一系列复杂的退行性变化，导致许多老年人即使没有传统肾病，其肾功能也会自然衰退至CKD诊断标准。面对这一严峻挑战，现有的治疗方法难以有效阻止或逆转与年龄相关的肾功能衰退，巨大的临床需求亟待满足。
在这一背景下，再生医学的代表——干细胞疗法，被视为一个有潜力的新方向。近日，发表于国际期刊《Stem Cell Research&Therapy》的一项二期临床试验（NCT04506073）带来了令人振奋的新证据[1]。
该研究本旨在评估同种异体骨髓源性间充质干细胞（allo-hMSCs）治疗帕金森病的安全性，却在次要终点——老年患者肾功能指标上，发现了显著且具有剂量依赖性的改善。这提示我们，干细胞治疗或许能同时靶向”肾-脑轴”的两端，为打破这一恶性循环提供了全新的解决方案。
二、 严谨设计：一项针对老年帕金森患者的随机双盲试验
本研究于2020年11月至2023年7月在美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心进行，是一项单中心、II期随机、双盲、安慰剂对照临床试验。研究旨在分析帕金森病临床试验中，同种异体骨髓源性间充质干细胞对参与者肾脏的潜在影响(NCT04506073)。
研究对象：共招募了45名50至79岁的轻度至中度帕金森病患者。为确保清晰观察干细胞对衰老肾脏本身的影响，研究设定了一个关键排除标准：基线估算肾小球滤过率（eGFR）低于45mL/min/1.73m²。最终，有40名患者完成了长达88周的全程随访，显示了极高的研究完成率。
基线特征：研究队列平均年龄66.5岁，基线平均eGFR为81.12mL/min/1.73m²，处于年龄相关的正常范围，且各组间可能影响肾功能的药物使用情况均衡，为结果的可比性奠定了可靠基础（表1）。
表1：参与者的基线特征
治疗方法：患者被随机分为三组，分别接受三种不同的输注方案：a) 三次干细胞输注；b) 两次干细胞输注+一次安慰剂；c) 三次安慰剂。干细胞来源于单一健康供体，并在严格的质量控制下制备，确保了治疗的一致性与安全性。
评估指标：为了评估对肾脏的影响，通过基线、前两次输注后9周以及第40周和第88周的eGFR、血清肌酐( SCr ) 和血尿素氮(BUN) 评估肾功能。
三、探讨干细胞治疗能改善帕金森患者的肾功能吗的三大结果
改善肾功能的结果之一血清肌酐
在血清肌酐（SCr）方面，研究结果显示出显着的剂量依赖性改善。接受三次干细胞输注的治疗组效果最为明确，其估算的平均SCr水平在第40周和第88周均持续低于安慰剂组（表2）。更重要的是，多水平模型分析显示，该组SCr的每日变化率与安慰剂组存在极显着差异（PP>99.9%）。
表2：40周和88周随访时肾功能的横断面描述
当外推至年度变化时，三次输注组的SCr-0.033mg/dL/年的速度下降，而安慰剂组则以+0.055mg/dL/年的速度上升，这一降一升形成了鲜明对比，表明足量干细胞输注可能逆转了与年龄相关的肾功能减退趋势（图1）。
图1：使用贝叶斯模型分析估计老龄化人群接受骨髓间充质干细胞(allo-hMSC) 治疗后血清肌酐水平的每日变化率。图A显示了三个治疗组血清肌酐水平随时间的变化。图B、C和D分别显示了接受三次异基因hMSC输注、一次安慰剂输注后两次异基因hMSC输注以及三次安慰剂输注的患者血清肌酐水平每日变化率的后验分布。
相比之下，两次干细胞输注对血清肌酐的改善效果则非常有限且不明确。该组在第40周和第88周与安慰剂组均无显着差异。其年度变化率为+0.029mg/dL/年，虽然低于安慰剂组，但趋势方向一致（仍在上升），表明两次输注的方案不足以产生具有临床意义的肾脏保护作用。
改善肾功能的结果之一血清尿素氮
在血清尿素氮（BUN） 的改善上，干细胞治疗的效果远不如对肌酐的影响明显。两次输注组在第40周时BUN浓度仅表现出很微弱的低于安慰剂组的趋势，且此差异在第88周时几乎消失。统计分析最终确认，无论是两次还是三次输注组，其BUN水平的每日变化率与安慰剂组相比均无显着差异。所有治疗组整体的年度BUN变化率为-0.365mg/dL/年，但与安慰剂组相比无特异性改善。
综合来看，本研究表明，同种异体骨髓源性间充质干细胞治疗对肾功能的影响具有指标特异性和剂量依赖性。三次输注的足量方案显示出明确的潜力，能显着改善血清肌酐水平及其长期变化趋势，这可能意味着它延缓了与年龄相关的肾功能衰退。然而，该益处并未在血清尿素氮指标上同步体现，且两次输注的方案效果不佳，这为未来优化治疗策略以全面保护肾脏功能提供了关键方向。
改善肾功能的结果之一估计肾小球滤过率
首先，接受三次干细胞输注的治疗组在估算肾小球滤过率上表现出显着且持续的改善。与安慰剂组相比，该组的eGFR在第40周时平均高出13.2mL/min/1.73m²，且这一差异具有极高的统计学可信度（后验概率PP=99.1%）；到第88周随访结束时，其eGFR依然保持优势，平均高出9.4mL/min/1.73m²（PP=93.6%）（图2）。
图2：使用贝叶斯模型分析估计老龄化人群接受骨髓间充质干细胞(allo-hMSC) 治疗后肾小球滤过率(eGRF) 的每日变化率。图A显示了三个治疗组eGFR随时间的变化。图B、C和D分别显示了接受三次allo-hMSC输注、一次安慰剂后两次allo-hMSC输注以及三次安慰剂输注的患者的eGFR每日变化率的后验分布。
最有力的证据来自于对eGFR变化趋势的分析：该组的eGFR以+3.29 mL/min/1.73m²/年的速度显着提升，这与安慰剂组eGFR以-2.92 mL/min/1.73m²/年的速度自然衰退形成了鲜明对比，表明足量的干细胞治疗不仅延缓了与年龄相关的肾功能下降，甚至可能在一定程度上逆转了这一趋势。
然而，治疗效果呈现出严格的剂量依赖性。两次输注组在eGFR和血清肌酐上的改善均非常有限，其eGFR年下降率为-1.46mL/min/1.73m²/年，虽慢于安慰剂组，但趋势仍未扭转。这清晰表明，足疗程的治疗是产生肾脏保护效应的关键。
改善肾功能的结果之一蛋白尿
基线时，接受两份异基因hMSC治疗的受试者中所有受试者均未出现蛋白尿，而安慰剂组14人中13人（92.9%）和三份异基因hMSC治疗的16人中14人（87.5%）均未出现蛋白尿（表1)。除三例异基因hMSC组1例患者出现30毫克(+)蛋白尿外，所有阳性病例均被归类为微量。到第88周，所有基线蛋白尿病例均已消退。
四、干细胞治疗呈剂量依赖性改善老年帕金森患者肾功能
这项研究的结果表明，同种异体人间充质干细胞治疗对老年帕金森病患者的肾功能，特别是估算肾小球滤过率，产生了具有剂量依赖性的积极影响。
与安慰剂组eGFR以每年-2.92mL/min/1.73m²的速度显着恶化相比，接受三次干细胞输注的治疗组显示出令人鼓舞的改善，其eGFR以每年+3.29mL/min/1.73m²的速度提升。这一正一负的鲜明对比，强烈提示足量的干细胞治疗不仅可能稳定，甚至有望逆转与年龄相关的肾功能自然衰退趋势。
这些eGFR的积极变化得到了血清肌酐指标的有力支持：三次输注组的肌酐水平年变化率仅为轻微下降，远优于安慰剂组的大幅上升。同时，所有组别的血清尿素氮水平保持稳定，排除了水合状态等因素的干扰，进一步增强了eGFR和肌酐结果的可信度。
尽管本研究存在未检测胱抑素C等局限性，但现有证据已为干细胞在延缓肾脏衰老方面的潜在临床应用提供了有价值的前瞻性线索。
五、结论与展望：迈向肾脑共治的新起点
这项研究结果表明，对于肾功能尚存的老年帕金森病患者，以足量（10×10⁶细胞/kg）、足疗程（三次）的方案重复静脉输注同种异体间充质干细胞，可以安全且有效地改善其肾功能，尤其体现在eGFR的提升和血清肌酐的下降上。
这标志着我们迈出了重要的第一步，首次在严谨的临床试验中验证了干细胞作为潜在疗法，对于稳定甚至改善老年帕金森患者肾功能的概念有效性。它不仅为预防和管理帕金森病患者的肾损伤提供了新策略，更重要的是，它突破了“肾-脑轴”关联的临床困境，为开发能同时针对神经退行性疾病和其全身性共病的“一体化”疗法点燃了希望。
未来的研究应纳入更广泛的人群，并深入开展机制探索，以更好地表征干细胞的活性成分，揭示其驱动肾脏益处的生物学通路，最终将这一前沿科学转化为惠及广大患者的临床现实。
参考资料：
[1]: Martinez-Lemus, JD, Molony, DA, Suescun, J. 等。 同种异体骨髓间充质干细胞在衰老肾脏中的应用：帕金森病临床试验的次要结果。《 干细胞研究与治疗》 16 , 493 (2025)。https://doi.org/10.1186/s13287-025-04577-y
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