自然杀伤(NK) 细胞在肿瘤监测和抵御病毒感染细胞方面发挥着至关重要的作用。它们对于清除逃避T 细胞识别的细胞内病原体至关重要。与T 细胞不同，NK细胞无需激活和预先致敏即可启动免疫应答。它们在肿瘤、病毒感染、自身免疫性疾病和炎症性疾病中的作用已得到证实。因此，目前正在研究NK 细胞的各个方面，以开发新的治疗方法。

自然杀伤细胞（NK细胞）：人体的免疫哨兵

自然杀伤（NK）细胞

NK细胞属于固有免疫系统。然而，由于它们起源于NK细胞和T细胞的共同祖细胞，因此也被归类为淋巴细胞。所以，自然杀伤细胞也被称为固有免疫系统的细胞毒性淋巴细胞。它们的靶细胞包括受损细胞，例如感染细胞或肿瘤细胞。 NK细胞由骨髓中的造血干细胞（HSC）分化而来，并可在骨髓或次级淋巴组织中成熟。 NK细胞也可从患者的外周血中分离提取。 NK细胞约占外周血淋巴细胞总数的2%至18%。 

NK细胞亚群

NK细胞是一类大型颗粒状白细胞，其特征是CD56和CD16阳性表达，CD3和T细胞受体（TCR）阴性表达。根据CD56标志物的表达情况，NK细胞大致可分为两类：CD56高表达亚群和CD56低表达亚群。 CD56低表达亚群也表达CD16，并含有穿孔素，穿孔素是其细胞毒活性所必需的。 CD56高表达亚群产生细胞因子，但不表达穿孔素和CD16。 CD56低表达亚群占外周血NK细胞的90% 。目前，已鉴定出更多亚群。例如，在HIV和乙型肝炎病毒感染期间存在的CD56阴性亚群，以及肺和肝脏中的组织驻留NK细胞亚群。组织驻留NK细胞具有一组独特的识别标志物，例如CD103、CD69和CD49a。这些组织驻留NK细胞在表型和功能上也与循环中的NK细胞有所不同。

记忆性NK细胞

与适应性免疫细胞类似，NK细胞也具有免疫记忆。记忆性NK细胞对特定抗原具有高度激活能力，并能长期存活。 NKG2C  +细胞就是记忆性NK细胞的典型例子。有趣的是，不仅抗原，细胞因子也能诱导NK细胞产生免疫记忆。研究表明，与病毒或半抗原诱导的记忆性NK细胞相比，细胞因子诱导的记忆性NK细胞具有更高的再激活潜能，并且能够对多种刺激做出反应。

靶细胞识别

NK细胞识别靶细胞的过程与T细胞不同。 T细胞识别由抗原呈递细胞呈递的抗原，而其他免疫细胞则识别病原体上进化保守的区域。然而，NK细胞具有通过自身分子水平识别靶细胞的独特能力。两种不同的受体——抑制性受体和激活性受体——严格调控靶细胞的识别以及随后对异常细胞的裂解。

抑制性受体

健康细胞会组成性表达某些自身分子，例如主要组织相容性复合体(MHC) I。抑制性受体能够感知这些分子的水平。受体与自身分子的相互作用会向受体的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM) 发出信号，从而激活磷酸酶SHP1 和SHP2。 SHP1 和SHP2 会抑制基于激酶的激活信号，进而向细胞裂解过程发出抑制信号（图1A）。因此，NK 细胞会与健康细胞脱离。然而，当这些受体感知到靶细胞上自身分子的表达下调时，NK 细胞就会失去抑制信号。杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、NKG2A（C 型凝集素受体）和白细胞抑制性受体1 (LIR1) 就是这些受体的几个例子。 KIR 识别细胞上的MHC I。

激活受体

异常细胞，包括感染细胞和肿瘤细胞，通过下调MHC I类分子的表达来逃避T细胞的识别，但自然杀伤细胞（NK细胞）能够识别这种下调。这被称为诱导自身识别。由于与靶细胞上的自身分子发生阈下相互作用，抑制信号的缺失阻止了激活受体的抑制，进而刺激细胞裂解过程（图1B）。这也被称为“缺失自身假说”。 NK细胞上存在多种激活受体，例如天然细胞毒性受体（NCR）、NK2D、CD16等。研究表明，除CD16受体信号外，NK细胞需要多种激活信号才能启动细胞裂解。

图1. NK细胞识别靶细胞并裂解靶细胞的过程。 A. NK细胞的抑制性受体与健康细胞上的MHC I类分子相互作用，从而抑制NK细胞的免疫应答。 B. 肿瘤细胞上MHC I类分子的下调减弱了抑制信号，激活性受体通过酶（穿孔素和颗粒酶）、配体（FasL和TRAIL）以及细胞因子刺激NK细胞的免疫应答。 C. NK细胞的CD16激活性受体与结合在肿瘤细胞上的抗体相互作用，导致肿瘤细胞裂解，也称为抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。

免疫反应

NK细胞通过两种不同的方式介导免疫反应（图1B）：

细胞毒性：NK细胞活化后，会释放含有穿孔素和颗粒酶（蛋白酶）的颗粒，穿孔素可破坏靶细胞膜。这些颗粒共同诱导靶细胞凋亡。此外，NK细胞还携带Fas配体（FasL）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），它们在靶细胞上具有相应的受体。它们的相互作用会导致caspase依赖性凋亡。

效应功能：NK 细胞还通过分泌IFNγ、TNFα、IL10 等细胞因子来发挥效应功能。这些细胞因子帮助NK 细胞募集更多免疫细胞到感染部位，并上调靶细胞上的MHC I 表达以激活T 细胞。

抗体依赖性细胞毒性（ADCC）

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）是指抗体将病原体或病原体感染的细胞与效应细胞连接起来的过程。抗体的Fab片段与抗原结合，而其Fc片段与免疫细胞相互作用。这些免疫细胞表达抗体Fc区的受体，包括NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞等。 NK细胞通过其激活受体FcγRIII（CD16）作为效应细胞参与ADCC。结合后，NK细胞启动靶细胞的裂解（图1C）。

临床意义

作为固有免疫细胞，NK细胞是抵御病原体入侵细胞的第一道防线。小鼠模型研究表明，NK细胞耗竭或缺陷会增加肿瘤和病毒感染（尤其是疱疹病毒）的易感性。科学家还发现，NK细胞活性低下与癌症风险增加相关。一项研究甚至表明，移植过程中供体和受体之间KIR基因的不匹配可以消除白血病、移植物抗宿主病和移植排斥反应。

CAR-NK细胞疗法

与嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法类似，科学家们通过改造NK细胞的受体，开发出了CAR NK细胞疗法，用于对抗癌细胞。这种改造后的受体结合了NK细胞的胞内区和scFv片段的胞外区，scFv片段是抗体的抗原结合域。与CAR T细胞疗法不同，NK细胞无需预先致敏抗原，因此可以提前制备。此外，NK细胞的免疫排斥风险较低，使其可以从不同的组织和来源中提取。 CAR NK细胞疗法的初步结果显示，其安全性和有效性令人鼓舞。目前，研究人员正继续朝着这个方向努力，以改进改造后的受体结构，并克服肿瘤微环境（TME）对NK细胞活性的抑制作用。

结论

NK细胞是免疫系统中最独特的细胞，它们能够识别自身细胞表面的分子水平，而非病原体。 NK细胞无需激活即可启动免疫反应，无需事先刺激。科学家们一直在利用NK细胞的这些特性进行治疗干预。持续的研究也揭示了NK细胞在多种疾病中的作用。杭吉干细胞科技提供源自不同物种骨髓和外周血的NK细胞。我们的团队对这些细胞进行严格的检测，以确保其纯度、无菌性、活性和功能性。

常见问题解答

问：自然杀伤（NK）细胞如何识别目标？

NK细胞通过抑制性受体感知细胞表面自身分子（如MHC I类分子）的水平。 NK细胞通过这些受体与其他细胞相互作用。健康细胞上适量的这些分子会启动抑制信号，从而阻止NK细胞的细胞毒性。但胞内病原体和肿瘤细胞会下调这些分子的表达，导致细胞表面自身分子水平降低，抑制信号减弱。激活信号不再受到抑制，最终导致NK细胞的细胞毒性。

问：NK细胞和T细胞有什么区别？

NK细胞不具备T细胞的抗原特异性。与T细胞不同，NK细胞不需要预先与抗原相互作用。它们不像T细胞那样识别抗原分子，而是识别组成型标志物的下调。由于NK细胞不需要激活，因此其免疫应答比T细胞更快。

问：NK细胞的靶细胞是什么？

NK细胞作用于被病原体感染的细胞以及其他异常细胞，例如肿瘤细胞。这些异常细胞会下调MHC I类分子的表达以逃避T细胞的攻击。然而，NK细胞能够识别这些下调的分子，并启动相应的免疫反应。

问：NK细胞如何作用于靶细胞？

NK细胞对靶细胞具有细胞毒性和效应功能。它们通过酶促和配体介导的途径破坏靶细胞。此外，它们还会分泌细胞因子来激活其他免疫细胞。

郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。