关节内注射间充质干细胞治疗膝骨关节炎：细胞剂量要多一点还是少一点？

膝骨关节炎（OA）是一种高发的退行性关节疾病，也是全球疼痛和残疾的主要原因之一，影响着约6.54亿40岁及以上的人群。人口老龄化和肥胖率上升是导致其患病率不断增长的主要原因，并造成了巨大的经济负担。关节内注射间充质干细胞治疗膝骨关节炎（OA）的一种很有前景的疗法。然而，如何确定最佳细胞剂量以最大程度地发挥临床疗效仍存在不确定性。本系统评价和荟萃分析旨在评估间充质干细胞治疗膝骨关节炎的疗效，并探讨细胞剂量与治疗结果之间的关系。

关节内注射间充质干细胞治疗膝骨关节炎：细胞剂量要多一点还是少一点？

近期，《骨科手术与研究杂志》期刊杂志发表了一篇“单次关节内注射间充质干细胞治疗膝骨关节炎的疗效：一项以剂量为重点的随机对照试验荟萃分析”，这篇综述结果表明：关节内注射间充质干细胞（MSC）疗法在12个月时显著改善了膝骨关节炎的临床疗效，且较低剂量（≤2500万个细胞）似乎既有效又可能更高效。这些发现表明，剂量优化是推进MSC疗法发展的关键考虑因素。

关节内注射间充质干细胞治疗膝骨关节炎：细胞剂量要多一点还是少一点？

方法

文献检索策略：我们对PubMed和Scopus数据库中2015年至2025年间发表的随机对照试验（RCT）进行了全面的文献检索。检索策略结合了关键词和医学主题词（MeSH），包括”mesenchymal stem cells”、”bone marrow stromal cells”、”knee osteoarthritis”、”intra-articular injection”等。此外，我们手动检索了相关综述和纳入研究的参考文献列表，以确保全面覆盖相关文献。

纳入与排除标准：

纳入标准：（1）研究设计为随机对照试验；（2）研究对象为膝骨关节炎患者；（3）干预措施为单次关节内注射间充质干细胞；（4）对照组为安慰剂、生理盐水或传统治疗；（5）报告了基线和12个月随访时的WOMAC评分。

排除标准：（1）非随机研究设计；（2）缺乏患者盲法；（3）未使用分离纯化的MSC；（4）MSC剂量未明确；（5）MSC与其他干预措施联合使用；（6）未报告12个月时的WOMAC总评分。

数据提取与质量评估：两名研究者独立进行数据提取，包括研究特征、患者人口学资料、干预细节、结局指标等。研究质量采用Cochrane偏倚风险评估工具进行评价，重点关注随机序列生成、分配隐藏、盲法实施、数据完整性、选择性报告等方面。意见不一致时通过讨论或第三位研究者裁定解决。

统计分析：采用RevMan 5.4软件进行荟萃分析。主要结局指标为12个月时WOMAC评分的标准化均数差（SMD）及95%置信区间（CI）。鉴于研究间的临床异质性，采用随机效应模型合并效应量。通过I²统计量和Q检验评估异质性，I²>50%或p<0.1被认为存在显著异质性。进行亚组分析和meta回归分析以评估MSC剂量（≤2500万细胞vs.>2500万细胞）对治疗结果的影响。通过漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。证据质量采用GRADE框架进行评级。

结果

文献筛选流程：系统性文献检索共获得59条唯一记录，去除26条重复记录后，59条记录均根据标题和摘要进行筛选，30篇文章进入全文审阅阶段。经过严格评估，24篇文章因不符合纳入标准被排除，包括：非随机对照试验（n=5）、缺乏患者盲法设计（n=7）、未使用分离的间充质干细胞（n=3）、MSC剂量未明确（n=3）、未报告12个月时WOMAC总评分（n=4）或将MSC与其他干预措施联合使用（n=2）。最终，6项研究符合所有纳入标准，被纳入系统评价和荟萃分析（图1）。

纳入研究特征：这6项随机对照试验分布在伊朗、西班牙、韩国、印度、台湾、智利和哥伦比亚等地区，体现了研究的地理多样性。所有研究均采用单次关节内注射异体间充质干细胞方案，细胞来源多样，包括脂肪组织（n=3）、骨髓（n=2）和脐带（n=1）。给药剂量范围为16×10⁶至100×10⁶个细胞，随访时间设定在48周至12个月之间。除WOMAC评分外，部分研究还报告了VAS疼痛评分、KOOS功能评分、SF-36生活质量评分以及MRI或生物标志物等影像学与实验室结果。

研究（作者，年份）	国家及地区	样本量	MSC来源与对照组	剂量（细胞）	随访持续时间	结果衡量
[ 19 ]	伊朗	40（20 MSC）	AD（同种异体）与生理盐水	100 $\times$ 10 ⁶	12个月	WOMAC、VAS、KOOS、SF-36、MRI、生物标志物
[ 20 ]	西班牙	30 (15 MSC)	BM（同种异体）与HA	40 $\times$ 10 ⁶	12个月	WOMAC评分、VAS评分、Lequesne指数、SF-12量表、MRI（T2映射）
[ 21 ]	韩国	24 (12 MSC)	BM（同种异体）与生理盐水	100 $\times$ 10 ⁶	12个月	WOMAC、VAS、KOOS、MRI（T2 mapping）、生物标志物
[ 22 ]	印度	146 (73 MSC)	BM（同种异体）与HA	25 $\times$ 10 ⁶	12个月	WOMAC、VAS、MRI（T2 mapping）、CTX-II、IL-10
[ 23 ]	台湾	57（49 个 MSC 臂）	AD（同种异体）与HA	16、32、64 $\times$ 10 ⁶	48周	WOMAC、VAS、KSCRS
[ 24 ]	智利	27（9 例 MSC 单剂量组，8 例对照组）	UC（同种异体）与安慰剂	20 $\times$ 10 ⁶	12个月	WOMAC、VAS、SF-36、OMERACT-OARSI、MRI（WORMS）

表1 纳入研究的概要

主要结局：12个月WOMAC评分

本次荟萃分析共纳入6项随机对照试验，涉及8个独立的MSC治疗组。Chen等[23]的研究纳入了3个平行组，分别采用不同的MSC剂量（1600万、3200万和6400万个细胞），每个组均与对照组进行单独比较。在这些治疗组中，12个月随访时WOMAC评分的标准化均数差（SMD）范围为-0.39至-2.99。Chen等[23]的研究中，3200万个细胞组的疗效最为显著（SMD = -2.985，95% CI：-4.578至-1.392），而Lee等（2019）的研究则报道了疗效最弱且无统计学意义的疗效（SMD = -0.391，95% CI：-1.217至0.435）（表2）。八项比较中有七项显示 WOMAC 评分有统计学意义上的显著改善，支持关节内 MSC 注射治疗膝骨关节炎的疗效（表3）。

序号	随机化	偏差	缺失数据	结果测量	报告	总体 RoB	原因“存在一些担忧”
[ 20 ]	一些担忧	低风险	低风险	低风险	低风险	一些担忧	序列生成和隐藏过程未作描述。
[ 19 ]	低风险	低风险	低风险	低风险	低风险	低风险	—
[ 24 ]	一些担忧 s	低风险	低风险	低风险	低风险	一些担忧	未报告随机序列生成过程
[ 21 ]	低风险	低风险	低风险	低风险	低风险	低风险	—
[ 22 ]	低风险	低风险	低风险	低风险	低风险	低风险	—
[ 23 ]	低风险	一些担忧	低风险	低风险	低风险	一些担忧	该研究采用单盲（参与者盲法）设计。

表2 纳入研究的RoB 2评分

序号	表面贴装药	SE SMD	95% 置信区间下限	95% 置信区间上限
陈 2021 (16 M)	−1.584	0.705	−2.967	−0.202
陈 2021 (32 M)	−2.985	0.813	−4.578	−1.392
陈 2021 (64 M)	−1.954	0.741	−3.407	−0.501
古普塔 2023	−1.266	0.181	−1.621	−0.910
李 2019	−0.391	0.421	−1.217	0.435
2018年马塔斯	−0.701	0.501	−1.682	0.280
Sadri 2023	−1.657	0.386	−2.414	−0.899
维加 2015	−1.434	0.409	−2.236	−0.631

表3 纳入研究中WOMAC总评分在12个月时的标准化均数差（SMD）和95%置信区间

森林图

对八项随机对照试验的荟萃分析显示，接受关节内注射间充质干细胞（MSC）治疗的患者在12个月随访时WOMAC评分较对照组有显著改善（SMD = -1.35，95% CI：-1.97至-0.74，p = 0.002），如图2所示。各研究间的异质性为中等（Q(6) = 11.95，p = 0.063；I² = 49.8%；τ² = 0.47）。结果表明，MSC疗法对膝骨关节炎具有中等至较大的疗效。

图2：纳入研究的森林图

剂量-效应关系分析

荟萃回归分析表明，注射剂量≤2500万个MSC可显著改善12个月时的WOMAC评分（SMD = -1.165，95% CI：-2.110至-0.220，p = 0.023）。相反，剂量>2500万个细胞与较低剂量相比，疗效无统计学显著差异（β = -0.310，95% CI：-1.552至0.932，p = 0.564）。这一结果表明，低剂量MSC（≤2500万个细胞）即可带来显著临床获益，增加剂量并未带来额外的疗效优势。

讨论

本荟萃分析明确证实了关节内注射间充质干细胞（MSC）治疗膝骨关节炎的临床价值，特别是在12个月时点的持续疗效。通过对6项高质量随机对照试验的综合分析，我们发现MSC治疗可显著改善患者的WOMAC评分（SMD = -1.35），这一效应量达到中等到显著的临床意义。更重要的是，我们的剂量分析揭示了一个关键发现：剂量≤2500万个细胞即可实现显著临床获益，而更高剂量并未带来额外优势。这一结果与Chen等[23]和Gupta等[22]的临床观察一致，为优化MSC治疗方案提供了直接证据。

从机制角度看，MSC的作用不仅限于细胞替代，还包括免疫调节、抗炎作用和旁分泌效应，这些机制可能在较低细胞剂量下即可充分激活。高剂量MSC可能导致细胞拥挤、营养竞争和异常分化，反而减弱治疗效果[30]。此外，低剂量策略具有显著的成本效益优势，考虑到MSC制备的高昂费用和监管复杂性，这一发现具有重要的临床转化价值。值得注意的是，我们的分析也揭示了MSC治疗对软骨结构的潜在保护作用，多项研究通过定量MRI技术证实了MSC治疗组软骨质量的改善，这提示MSC不仅缓解症状，还可能延缓疾病进展。

本研究存在一些局限性需要考虑。首先，纳入研究数量有限（n=6），且存在来源、剂量和患者特征的异质性，这可能影响结果的精确性。其次，GRADE评估显示证据质量为低至中等，主要由于样本量小和置信区间宽。第三，我们仅关注12个月的WOMAC评分作为主要结局，未能全面整合其他重要指标如VAS、KOOS等。未来研究应设计头对头试验，直接比较不同剂量MSC的疗效，特别关注低于2500万细胞的剂量范围，并延长随访时间至24-36个月，以评估长期安全性和疗效持久性。此外，标准化细胞制备流程、统一疗效评估指标、探索个体化剂量策略也是未来研究的重要方向。

结论

本荟萃分析提供有力证据，证明关节内注射间充质干细胞是治疗膝骨关节炎的有效策略，且低剂量方案（≤2500万个细胞）即可实现显著临床获益。这一”少即是多”的发现挑战了传统高剂量思维，为临床实践提供了重要的剂量优化指导。低剂量MSC治疗不仅可保持疗效，还能提高成本效益，扩大治疗可及性，并可能减少潜在风险。未来研究应聚焦于确定精确的最佳剂量窗口，标准化治疗方案，并通过长期随访验证疗效持久性，最终推动MSC疗法从实验研究向常规临床应用的转化。在膝骨关节炎治疗日益强调个体化和精准化的时代，这一剂量优化策略为MSC治疗的普及和标准化奠定了基础。

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