重度1型糖尿病（T1D）由于胰岛素绝对缺乏而带来诸多挑战，导致血糖不稳定和严重低血糖事件（SHEs）。尽管胰岛素治疗取得了进展，但仍有部分患者面临严重的血糖不稳定和生活质量下降。

近日，糖尿病医学主页发表了一篇“Lantidra（donislecel）在1型糖尿病中的应用：对首个获得FDA批准的同种异体胰岛细胞疗法的药理学、临床疗效、安全性和治疗作用进行深入分析”的研究综述。综述旨在重点介绍Lantidra（donislecel），这是首个获得FDA批准的同种异体胰岛细胞疗法，可作为一种新型治疗选择。文章还探讨了Lantidra治疗1型糖尿病的安全性、监管途径及其在当前1型糖尿病管理框架中的治疗作用。

最终结果表明：针对脆性1型糖尿病和低血糖无感知患者的关键性临床试验表明，相当一部分患者实现了胰岛素非依赖，部分患者甚至维持了5年以上。与此同时，低血糖事件发生率降低，糖化血红蛋白（HbA1c）水平也得到改善。其机制依赖于胰岛细胞在肝脏的植入，从而促进新生血管形成，并使功能性β细胞参与葡萄糖稳态的维持。

Lantidra治疗1型糖尿病的药理学、临床疗效、安全性和治疗作用深入分析

1型糖尿病的治疗挑战与目标：1型糖尿病是一种因自身免疫系统破坏胰腺β细胞而导致的慢性疾病，其特征是胰岛素绝对缺乏，患者需终身依赖外源性胰岛素。尽管胰岛素类似物、血糖监测及闭环系统等技术不断进步，许多患者，尤其是病情不稳定者，仍面临严重低血糖、低血糖无意识以及生活质量下降等问题。这些挑战促使科研人员探索能够恢复内源性胰岛素分泌的疗法，如胰岛移植。

Lantidra的突破与早期胰岛移植的障碍：Lantidra作为首个获FDA批准的成人1型糖尿病异体胰岛细胞疗法，标志着治疗领域的重大突破。这一成就建立在数十年胰岛移植研究的基础上，并克服了早期移植中的诸多障碍。早期移植失败的主要原因包括可存活胰岛数量不足、分离过程损伤、移植后植入效果差，以及同种免疫排斥和自身免疫反应导致的移植物快速丧失。此外，当时依赖高剂量皮质类固醇的免疫抑制方案具有致糖尿病性，反而损害β细胞功能。

埃德蒙顿协议的关键进展与后续发展：埃德蒙顿协议通过采用不含类固醇的免疫抑制方案（如西罗莫司、低剂量他克莫司和达珠单抗）以减少β细胞毒性，并通常移植多个供体的胰岛，显著改善了移植效果。该协议使最初七名参与者在一年内均实现了持续的胰岛素独立，证明了持久的血糖控制，为后续研究奠定了基础。随后的努力，包括临床胰岛移植联盟的工作，标准化了胰岛制造流程、优化了免疫抑制方案、减轻了早期炎症反应，并通过多中心3期试验，共同构建了支持Lantidra研发及FDA批准的科学与临床框架。

Lantidra的综合评估与未来展望：本篇综述全面评估了Lantidra的药理学特性，从其生产到移植后内分泌功能恢复，追踪了临床前及临床开发过程，包括关键试验中胰岛素独立性、严重低血糖事件、HbA1c和C肽恢复等结果。同时，对安全性、耐受性、监管里程碑及FDA批准情况进行了分析，并探讨了处方信息及患者选择、给药和移植后管理等实际临床问题。最后，文章还评估了当前β细胞替代疗法的局限性、未满足的需求及未来方向，如干细胞疗法、异种移植和生物工程等新兴领域。

Lantidra的核心制备环节：供体筛选、胰岛分离与纯化、质量评估及最终制剂

Lantidra的生产

Lantidra的生产由CellTrans公司在美国FDA监管和现行药品生产质量管理规范（cGMP）的无菌设施中进行。每一批Lantidra均来自单一已故供体的胰腺，专为特定受者制备（表1）。胰腺通过美国器官共享联合网络（UNOS）及器官获取组织（OPOs）获取，并经过严格筛选：供体年龄需在18至70岁之间（年轻供体通常质量更高），体质指数（BMI）≥19 kg/m²（适度升高有助于增加胰岛产量，但过度肥胖可能损害功能），糖化血红蛋白（HbA1c）≤42 mmol/mol（6.0%）（以确保β细胞功能正常），冷缺血时间不超过16小时，心脏死亡后捐献供体的热缺血时间不超过30分钟（避免缺血损伤影响胰岛活力）。这些参数直接决定胰岛产量、活力和移植后的长期功能，是生产过程中的关键基础。

表1. 供体资格参数及其对胰岛质量和临床结果的影响。

本表总结了临床胰岛移植中常用的主要供体参数，包括供体年龄、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）和缺血时间。表中概述了每个因素对胰岛产量、活力和功能活性的预期影响，以及对移植存活率和临床结果的潜在影响。这种结构化的概述旨在促进临床和研究环境中供体选择的实际应用。

胰岛分离与纯化流程

胰岛分离与纯化在ISO 7级洁净区内、于ISO 5级生物安全柜中无菌操作完成。流程包括多个步骤：首先，胰腺使用低温保存液（如UW液或HTK液）运送至设施，去除周围组织后进行导管插管，用于酶灌注。接着进行酶消化，向胰腺灌注胶原酶混合物（如Liberase）以降解细胞外基质。然后在Ricordi腔室中进行机械解离，在约37°C控温条件下通过可控搅拌释放胰岛，并通过实时取样监测解离进程；当达到理想程度时，通过冷却和稀释终止酶反应。最后，采用密度梯度离心法（使用Ficoll等介质和自动化设备如COBE 2991）将胰岛与外分泌细胞及碎片分离，收集纯化组分，确保胰岛富集和纯度（图1）。

图1：Lantidra：从异体胰腺到治疗性胰岛移植。此图展示了异体胰岛产品兰蒂德拉从供体胰腺到治疗性移植的整个过程。该过程始于从已故器官捐献者处获取供体胰腺。随后，胰腺经过特殊的酶消化，以从周围的外分泌组织中释放出产生胰岛素的胰岛。消化后，这些胰岛通过密度梯度离心进行精细纯化，以分离功能性胰岛并去除杂质。由此获得的高度纯化、具有活性的异体胰岛即为兰蒂德拉产品。最后，通过肝门静脉输注，将兰蒂德拉精准地移植到受体体内。一旦在肝脏丰富的血管环境中植入，这些移植的胰岛即可分泌胰岛素，旨在恢复血糖调节，并减少或消除1型糖尿病患者对外源性胰岛素的需求。

质量评估标准

在移植前，每批Lantidra需通过严格的质量评估，以确保身份、纯度、数量、活力、无菌性和效价符合标准。身份与纯度通过二硫腙（DTZ）染色评估，该染料将β细胞染成红色，便于显微镜下量化胰岛比例。内毒素水平通过鲎试剂（LAL）法测定。数量以“胰岛当量”（IEQ）或“当量胰岛数”（EIN）表示，标准化为直径150 μm的胰岛，剂量基于EIN/公斤体重计算。活力通过染料排除试验（如FDA/PI）评估，要求≥70%。无菌性检测确认无微生物污染。效价通过葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）功能测定，以刺激指数（SI）表示，并综合GSIS、EIN和活力指标进行保证。

Lantidra的制剂制作

完成分离、纯化和质量评估后，胰岛可在最终配制前孵育最多48小时。Lantidra被配制成一种细胞悬液，包含纯化的同种异体胰岛，悬浮于含10 mM HEPES缓冲液和0.5%人血清白蛋白的CMRL 1066移植培养基中。产品装于1000 mL输注袋（如CryoMACS袋）中，内含400mL胰岛悬液（压实组织体积≤10 mL，最多含1×10⁶ EIN），并通过无菌连接方式与一个750 mL冲洗袋（含200 mL相同培养基）相连，以确保完全输注。放行后的产品须保存在隔热容器中，温度维持在15–25°C，并在放行后6小时内输注；输注过程中禁止辐照、使用白细胞滤除滤器或剧烈摇晃，仅允许轻柔振荡。

移植后生理机制的阐明

Lantidra通过经皮经肝门静脉输注方式注入门静脉，利用重力控制胰岛输送，使其定向迁移至肝脏——目前仍是临床胰岛移植的标准部位（图1）。输注进入门静脉后，胰岛随血流迁移，并栓塞于门静脉系统的终末分支，即肝窦内。然而，肝内环境并非完全温和。一旦接触血液，胰岛会迅速引发“即时血液介导的炎症反应”（IBMIR），其特征包括凝血系统和补体级联激活、血小板聚集以及白细胞浸润。此外，缺氧应激和局部免疫抑制剂可能产生的毒性，共同导致移植早期大量胰岛丢失（估计达50–80%）。这种早期损失意味着必须移植更大初始剂量的胰岛，以确保有足够数量的存活β细胞发挥治疗作用，从而对供体器官利用率和生产需求产生直接影响。

分离后的胰岛失去了原有的微血管网络，需依赖宿主介导的再血管化过程——该过程在数天内启动，但可能持续数周。在此无血管阶段，胰岛易受缺氧和营养缺乏的影响。由血管内皮生长因子（VEGF）和肝细胞生长因子（HGF）等促血管生成因子驱动的新血管形成，对于氧气与营养供应、代谢废物清除以及胰岛素高效释放至关重要。

Lantidra的主要治疗机制在于恢复生理性、葡萄糖依赖性的胰岛素分泌。一旦成功植入并完成再血管化，移植胰岛中的β细胞即可感知血糖浓度变化，并作出双相胰岛素分泌反应：先快速释放第一相胰岛素，随后进入持续释放的第二相，这对维持血糖稳态至关重要。通过重建葡萄糖响应性胰岛素分泌，Lantra旨在全面改善血糖控制。

不同内分泌细胞类型的作用

Lantidra包含完整的胰岛，这些胰岛是复杂的微型器官，不仅含有β细胞，还包含多种其他内分泌细胞类型。这些细胞的协同功能对生理性血糖调节至关重要。其中，β细胞是主要的胰岛素分泌细胞；α细胞分泌胰高血糖素以防止低血糖；δ细胞产生生长抑素，用于调节胰岛素和胰高血糖素的释放；PP细胞和ε细胞则分别分泌胰多肽和胃饥饿素，影响消化、食欲及胰岛功能。保留胰岛的天然结构和旁分泌信号传导对移植物最佳功能至关重要。移植完整胰岛可维持这些细胞间的相互作用，从而可能增强激素分泌的调控能力。这也提示，干细胞衍生疗法若能模拟完整的类胰岛结构，而非仅聚焦于β细胞，或可获得更优疗效。

药代动力学与药效动力学

在成功植入并完成新生血管化后，移植的胰岛开始对葡萄糖刺激作出反应并分泌胰岛素。临床上有意义的血糖控制改善通常在数周至数月内显现，具体时间因人而异。疗效持续时间（即移植物存活与功能维持期）在个体间差异显著，取决于多个因素，包括初始移植的胰岛质量、受者的免疫反应、免疫抑制方案的有效性与耐受性，以及是否存在自身免疫复发或慢性排斥反应。在Lantidra临床试验中，部分受试者实现了超过5年的胰岛素独立，最长报告持续时间达12.9年。

胰岛移植的成功与所植入的有活力、功能性胰岛数量（以IEQ或EIN表示）密切相关。较大的胰岛质量通常更有可能实现并维持胰岛素独立，同时促进C肽的稳定分泌，这也与Lantidra推荐的最低初始剂量（5000 EIN/kg）一致。C肽与胰岛素共分泌，是内源性胰岛素生成和β细胞功能的可靠标志物。移植后可检测到且持续升高的C肽水平表明移植物具有活力和功能。在Lantidra试验中，实现胰岛素独立的受试者均显示出显著的C肽升高。较高的C肽水平与更佳的临床结局相关，包括更低的HbA1c、减少外源性胰岛素用量、更长的胰岛素独立时间以及更少的严重低血糖事件（SHEs）。协作胰岛移植登记处（Collaborative Islet Transplant Registry）已确定特定阈值（如空腹C肽≥0.33 nmol/L）可作为移植物功能良好和血糖控制理想的重要预测指标。尽管FDA指出，Lantidra研究中的C肽数据解读受到多种变量干扰，但仍明确观察到胰岛素独立受试者的C肽水平总体显著上升。

Lantidra治疗1型糖尿病的临床开发与关键性试验与结果

Lantidra 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准所依据的临床开发项目，主要基于由 CellTrans 公司在芝加哥伊利诺伊大学（UIC）开展的两项关键研究。Lantidra 的安全性和有效性通过两项主要临床试验进行评估：UIH-001（一项 I/II 期研究）和 UIH-002（一项 III 期研究）。尽管此类单臂设计在早期阶段研究或罕见病领域较为常见，但其本身缺乏同期对照组，使得试验内部难以直接与标准治疗进行比较。两项试验均在同一中心进行，共纳入30 名受试者。

首个获得 FDA 批准用于治疗 1 型糖尿病的细胞疗法。

FDA的批准逻辑核心在于：对于特定严重病情的患者，实现“胰岛素独立”本身就是一项极具临床意义、且足以证明其疗效的终点。

1. 临床试验设计

• 研究类型：两项关键单臂研究（I/II期研究UIH-001和III期研究UIH-002），无同期对照组。

• 总受试者：30名成年1型糖尿病患者。

• 核心入组标准（目标人群）：病程超过5年。存在“问题性低血糖”，具体定义为：

  • 低血糖无感知：无法感知低血糖来临。

  • 反复严重低血糖事件：需要他人协助的严重低血糖发作，或在强化胰岛素治疗和糖尿病教育后仍无法避免。

  • 内源性胰岛素分泌极低（C肽水平极低）。

• 治疗方案：

  • 产品：至少一次LANTIDRA输注，每位受试者最多可接受三次输注。

  • 免疫抑制：采用改良的“埃德蒙顿方案”，包括诱导和维持治疗，不含全身性糖皮质激素。

2. 主要疗效结果与FDA的评估逻辑

由于试验设计的局限性，FDA没有完全采纳申办方提出的复合首要终点，而是将评估重点放在了 “胰岛素独立的达成与持续时间” 上。

FDA的核心逻辑：在长期罹患1型糖尿病的患者中，自发实现胰岛素独立是几乎不可能的。因此，任何能诱导此状态的疗法，其观察到的胰岛素独立率可以被视为与疾病的自然病程（一种隐含的外部对照）相比，具有显著的治疗效应。

关键疗效数据（基于30名受试者汇总分析）：

• 胰岛素独立：21人（70%） 在移植后的某个时间点实现了至少连续12个月的胰岛素独立。其中，11人（占总数36.7%） 维持胰岛素独立1至5年。试验中报告的最长胰岛素独立时间为12.9年。

• 部分功能获益：即使未实现完全胰岛素独立，只要移植物有功能（检测到C肽），就能带来获益，如改善血糖稳定性、减少外源性胰岛素用量和降低严重低血糖风险。

• 血糖控制与β细胞功能：HbA1水平从基线的7.38%显著改善至移植一年后的6.01%。C肽水平从基线几乎无法检测，到移植后显著升高，证明β细胞功能得到有意义的恢复。

• 解决核心问题：FDA认为，实现胰岛素独立本身就解决了“严重低血糖事件”这一核心临床问题。

3. 安全性：平均随访时间长达6.5年（范围0.3-13.0年），提供了长期的的安全性数据。主要风险与长期免疫抑制治疗相关，包括增加感染、恶性肿瘤等风险。

4. 试验局限性总结

• 单臂设计：缺乏直接同期对照，无法进行头对头比较，疗效评估依赖于与历史数据或疾病自然史的对比。

• 单一研究中心：可能限制结果的外推性。

• 特定人群：入组的是病情最严重、常规治疗失败的患者，其结果可能不适用于所有1型糖尿病患者。

总结与启示：LANTIDRA的获批路径展示了FDA在评估突破性疗法和罕见病治疗时的灵活性。当传统的大规模随机对照试验因伦理或可行性问题难以实施时，监管机构会转而依赖客观、硬核且对患者具有重大意义的临床终点（如本案例中的“胰岛素独立”），并结合疾病的自然病史作为参照，来论证药物的有效性。这为未来类似的细胞疗法和复杂疾病的治疗开发提供了重要的监管先例。

LANTIDRA的安全性与耐受性特征

普遍存在的不良事件与主要风险来源

LANTIDRA的安全性与耐受性主要受到其治疗方案中必需的终身免疫抑制和侵入性门静脉输注操作的深刻影响。在平均长达6.5年的随访中，几乎所有受试者（30人中的27人）都经历了至少一次严重不良事件（SAE）。常见的不良反应范围广泛，包括恶心、疲劳、腹泻、贫血等，而更关键的问题，如反复感染（肺炎、上呼吸道感染）、血细胞减少（贫血）、代谢紊乱（高胆固醇血症）以及肝酶升高等，其根本原因被归结为长期暴露于免疫抑制药物的预期后果，而非细胞产品本身。

严重并发症与风险获益平衡

该疗法存在更严重的风险，包括两例死亡，其中一例脓毒症导致的死亡被评估为与免疫抑制治疗高度相关。此外，经门静脉的输注操作本身带来了特定风险，如肝裂伤、门静脉血栓形成和肝损伤等。综上所述，LANTIDRA的安全性问题普遍且严重，其安全性特征明确要求：在考虑使用该疗法时，必须将其在消除严重低血糖方面的巨大潜在获益，与免疫抑制和侵入性操作所带来的重大、终身的风险进行极为审慎的个体化权衡。

监管方面：FDA批准与处方信息

Lantidra的上市之路最终以获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准而告成，成为首个获批用于特定成人1型糖尿病（T1D）患者群体的同种异体胰岛细胞疗法。理解其监管审批路径及处方信息的关键内容，对于该疗法的合理临床应用至关重要。其开发遵循了标准的生物制品研发里程碑，包括提交研究性新药申请（IND）、开展I/II期（UIH-001）和III期（UIH-002）临床试验以评估安全性和有效性，并于2020年5月19日向FDA生物制品评价与研究中心（CBER）提交了生物制品许可申请（BLA，编号STN 125734）。

FDA批准首个用于治疗1型糖尿病患者的细胞疗法

Lantidra于2023年6月28日获得FDA批准。此次批准基于FDA对特定有限患者人群中获益–风险特征的积极评估。疗效的主要证据来自关键性研究UIH-001和UIH-002的整合数据，结果显示相当比例的受试者（70%）实现了至少1年的胰岛素独立，部分患者维持胰岛素独立超过5年。FDA认为，在已确诊的T1D患者中实现胰岛素独立极为罕见，这一结果相较于疾病的自然病程构成了实质性疗效证据，因此允许采用外部对照来支持单臂试验的结果。安全性评估承认输注操作和长期免疫抑制带来的显著风险，但结论指出，对于所指定的患者人群，改善血糖控制和摆脱严重低血糖所带来的获益可超过相关风险。Lantidra的使用必须同时给予免疫抑制药物，以预防移植物排斥并维持胰岛细胞活性。

Lantidra的初始推荐最低剂量为5000EIN/kg，后续输注剂量为4500 EIN/kg，但每袋组织体积不得超过10 mL，且每袋胰岛当量（EIN）上限为1×10⁶。胰岛悬液需在15–25°C条件下保存，并在放行后6小时内完成输注，且必须由具备胰岛移植经验的医务人员在严格无菌条件下经肝门静脉进行给药。若患者在1年内未能实现胰岛素独立或之后丧失该状态，最多可接受三次输注。Lantidra禁用于无法耐受免疫抑制治疗或无法接受门静脉输注的患者。

主要风险包括免疫抑制相关的感染、恶性肿瘤、贫血、操作相关并发症（如出血或门静脉血栓形成）、移植物排斥、供体来源感染以及导致未来移植困难的同种致敏反应。尽管关键性试验为单臂、开放标签设计，但监管机构的批准强调了该疗法在实现胰岛素独立方面的独特临床价值，并体现了对这一严格限定患者群体所进行的严谨获益–风险评估。

Lantidra未来的展望

技术突破——聚焦免疫耐受与细胞来源

Lantidra的未来发展将高度依赖于在免疫管理领域取得根本性突破。未来的核心方向是摆脱目前广泛、终身的非特异性免疫抑制，转而寻求通过调节性T细胞疗法、局部给药或基因工程等手段诱导对移植胰岛的特异性免疫耐受。同时，解决细胞来源瓶颈至关重要，干细胞来源的胰岛和基因编辑的猪胰岛被视为实现规模化、可再生的“现成”细胞来源的两种主要路径，它们有望彻底摆脱对有限人体器官捐献的依赖。

方案优化——提升疗效与安全性

为了提升移植物的存活率和功能持久性，未来的研究将着力于优化整个移植方案。这包括探索比门静脉更优的移植部位（如大网膜、皮下空间），并利用生物工程支架构建能促进血管生成和提供保护的“新胰腺”微环境。此外，先进的封装技术旨在为胰岛提供一个物理免疫隔离屏障，从而可能降低甚至免除全身免疫抑制的需要，这是平衡疗效与安全性的一个关键策略。

应用拓展——扩大受益人群与提升可及性

随着安全性的不断改善，Lantidra及其下一代疗法的适应症有望从目前仅限于有“问题性低血糖”的最严重患者，扩展至更广泛的1型糖尿病人群，包括那些虽无严重低血糖但血糖难以达标、甚至新发病的患者。同时，通过简化细胞制造和移植流程来大幅降低成本（目前单次治疗约45万美元），是使其从一种高度专业化的疗法转变为能够惠及全球更多患者的可及治疗的关键。

体系构建——完善监管与长期监测

最终实现这些先进疗法的普及，需要一个强大的支持生态系统。这包括建立全国性的患者登记和长期随访系统，以持续监测疗效和罕见长期风险；开发标准化的生物标志物，用于无创监测移植物功能和排斥反应；并且需要科研机构、产业界和监管机构紧密协作，为这些复杂的创新产品（如基因编辑细胞、联合疗法）建立清晰、灵活且高效的监管审批路径，确保它们能够安全、及时地应用于临床。

结论

FDA批准Lantidra上市，是1型糖尿病（T1D）治疗领域的一个重要里程碑，它是首个获批的同种异体胰岛细胞疗法。这项创新疗法为因反复发生严重低血糖而无法达到目标HbA1c水平的1型糖尿病成人患者提供了一种新的治疗途径。Lantidra能够帮助患者摆脱胰岛素依赖，减轻每日注射胰岛素的负担，并降低低血糖风险。临床试验表明，许多接受Lantidra治疗的患者能够维持一年或更长时间的胰岛素非依赖状态，并通过输注的β细胞分泌胰岛素，改善生活质量和代谢控制。

然而，兰替德拉并非适用于所有1型糖尿病患者的通用解决方案。患者需要终身服用免疫抑制剂以预防移植排斥反应，而这会带来感染、恶性肿瘤和其他副作用等相关风险。此外，并非所有患者都能实现或维持胰岛素非依赖性，且对于血糖控制良好的患者，该疗法并不适用。总而言之，兰替德拉为特定患者群体提供了一项重要的突破，在显著获益与手术及免疫抑制风险之间取得了平衡。

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