本文基于此，旨在盘点间充质干细胞治疗神经系统疾病的老问题与新机遇，重点分析当前面临的核心挑战，并展望旨在突破这些瓶颈的新兴技术策略。我们的分析综合了2015年至2025年间PubMed和Scopus数据库收录的文献，并重点关注了ClinicalTrials.gov网站上的相关临床试验。

间充质干细胞的核心特性与治疗潜力

间充质干细胞（MSCs）是一类具有多向分化潜能（如分化为骨、软骨、脂肪细胞）和强大旁分泌功能的基质细胞。其核心价值不仅在于分化能力，更在于它们所具备的显著免疫调节、抗炎、促血管生成及促进组织修复的特性。这些特性使其成为治疗多种退行性和炎症性疾病，尤其是需要神经保护和免疫调节的神经系统疾病的理想候选者。

治疗机制的范式转变：从细胞替代到囊泡递送

研究发现，MSCs的治疗作用主要并非通过直接分化和替代受损细胞实现，而是通过释放细胞外囊泡（EVs）来介导。EVs是纳米级膜包裹颗粒，主要包括外泌体和微囊泡，它们作为蛋白质、脂质和核酸等生物活性分子的载体，实现细胞间通讯。MSCs来源的EVs能够穿过血脑屏障，发挥神经保护、促再生和免疫调节作用，同时避免了活细胞移植带来的潜在风险，成为一种前景广阔的无细胞治疗策略

间充质干细胞应用治疗神经系统疾病的临床研究

间充质干细胞（MSCs）在卒中、多发性硬化症和脊髓损伤（SCI）早期临床试验中已初步显示出安全性和潜在的治疗益处，包括减轻炎症和改善功能恢复。然而，这些发现仍处于探索阶段，且大多数证据仍处于I/II期临床试验阶段。

此外，大多数研究结果仍存在矛盾，需要开展更多随机对照试验。为了便于比较不同研究并突出临床试验设计的异质性，下表（表1）总结了基于MSCs的干预措施在主要神经系统疾病中的应用。

间充质干细胞治疗中风的临床案例

缺血性卒中以脑血流的急性中断为特征，导致神经元死亡、神经炎症以及神经连接的丧失。目前的治疗选择仅限于狭窄的时间窗，尚无针对慢性卒中的有效神经修复疗法。这些因素使卒中成为细胞治疗的重要靶点，旨在促进神经再生和功能恢复。

近年来，越来越多令人信服的数据表明，间充质干细胞（MSCs）在卒中患者中具有良好的安全性及潜在疗效。

Bang等人于2005年开展的一项研究纳入了30例急性大脑中动脉缺血性卒中患者，静脉输注自体骨髓来源的MSCs（1×10⁸个细胞），结果显示该疗法安全，并在巴氏指数（Barthel Index）上表现出不同程度的改善，且改良Rankin量表评分呈下降趋势；血清学和神经影像学评估均未发现不良反应。

在更近的一项研究中，Levy等人（2019年）报道了一项I/II期临床试验的结果：36例慢性卒中患者（平均病程为卒中后4.2年）接受了一次来自健康供体的同种异体骨髓来源MSCs输注（剂量最高达150万个细胞/公斤体重）。

静脉注射异体间充质干细胞治疗慢性卒中的安全性和初步疗效的I/II期研究

然而，Chung等人于2021年发表的一项随机临床试验得出了与上述研究相矛盾的结果。该研究在实验组（39例患者）中使用自体MSCs静脉注射治疗缺血性卒中，并设对照组（15例患者），同样证实了该疗法的安全性，但未能证明自体MSCs能改善慢性卒中患者90天时的临床结局。

静脉注射间充质干细胞治疗缺血性中风的疗效和安全性

Bang等人（2005）与Chung等人（2021）研究结果之间的差异可能源于多种因素。这些结果的差异可能源于患者病程（亚急性与慢性）、细胞剂量、培养方案及评估标准的不同，强调了未来研究需要标准化设计和完善的患者分层。

间充质干细胞治疗多发性硬化症的临床案例

多发性硬化症是一种慢性炎症性脱髓鞘疾病，主要累及中枢神经系统，由自身免疫机制和神经退行性变驱动。尽管已有免疫调节药物，但进展性多发性硬化症仍难以治愈。间充质干细胞（MSCs）的免疫调节和神经保护特性使其成为延缓疾病进展和修复神经损伤的潜在候选者。

2024年，一项针对进行性多发性硬化症患者的随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验证实了使用骨髓间充质干细胞（MSC）来源的神经祖细胞（NPs）进行治疗的有效性。

鞘内注射间充质干细胞-神经祖细胞疗法治疗进展型多发性硬化症的疗效：一项 II 期随机、安慰剂对照临床试验的结果

间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床案例

脊髓损伤（SCI）因广泛的神经元死亡、胶质瘢痕形成及慢性炎症，导致感觉和运动功能不可逆的丧失。目前的治疗主要侧重于病情稳定和康复训练，再生修复效果十分有限。基于间充质干细胞（MSCs）的疗法在神经保护、轴突再生以及调控损伤后微环境方面展现出潜在价值。

Macêdo等人（2024年）开展的一项研究中，对慢性颈段脊髓损伤患者实施了自体骨髓来源MSCs移植。

自体间充质干细胞移植治疗完全性颈髓损伤：一项初步研究

患者接受了两次MSCs给药：首次为半椎板切除术后行脊髓内注射，三个月后进行鞘内注射。该疗法被证实具有良好的安全性，MRI检查未发现新的胶质增生灶或肿瘤生长迹象。然而，功能评估并未显示MSCs治疗后患者结局有显著改善。由于研究缺乏随机化设计且样本量仅为6例，尚无法得出明确结论。

同年，在另一项近期的I期临床试验中，研究者对10例脊髓损伤患者进行了自体脂肪来源MSCs的鞘内输注。结果再次证实了该治疗策略的安全性，其中7例患者的美国脊髓损伤协会损伤量表（AIS）分级有所改善。

鞘内注射脂肪来源间充质干细胞治疗创伤性脊髓损伤：I期试验

综上所述，现有数据表明MSCs治疗在脊髓损伤中具有安全性和可行性，但尚不足以证明其临床有效性。

间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的临床案例

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征包括β-淀粉样蛋白（amyloid-β）沉积、tau蛋白病理、突触功能障碍以及神经元丢失。目前的药物治疗仅能缓解症状，无法改变疾病的进展。间充质干细胞（MSCs）及其衍生物代表了一种新策略，旨在调控神经炎症并提供神经营养支持，从而干预阿尔茨海默病的病理过程。

Kim等人（2021年）成功开展了一项I期临床试验，通过脑室注射人脐带血来源的间充质干细胞（hUCB-MSCs）治疗轻至中度阿尔茨海默病患者。研究共纳入9例患者，均植入Ommaya储液囊，并通过该装置分三次给予hUCB-MSCs，每次间隔4周：其中3例接受低剂量（1.0×10⁷个细胞/2mL），6例接受高剂量（3.0×10⁷个细胞/2mL）。

向阿尔茨海默病痴呆患者脑室内注射人脐带血间充质干细胞：一项 I 期临床试验

给药后立即出现短暂性发热，但均在1–2天内自行消退。这种反应可能反映了机体对hUCB-MSCs本身或对培养液及血清成分的免疫应答。每次注射后一天，阿尔茨海默病相关生物标志物（总tau蛋白、磷酸化tau蛋白和Aβ42）水平均有所下降，但在四周内恢复至基线水平。部分患者的淀粉样蛋白PET成像显示轻微改善；然而，由于缺乏对照组，尚难以就疗效得出明确结论。

间充质干细胞来源外泌体治疗神经系统疾病的临床研究

最早旨在评估鼻内给予MSC来源外泌体治疗阿尔茨海默病安全性和有效性的临床研究之一，是Xie等人（2023年）开展的一项开放标签I/II期试验。

同种异体人脂肪间充质干细胞来源外泌体治疗轻度至中度阿尔茨海默病患者的临床安全性和有效性：一项I/II期临床试验

作者在轻至中度阿尔茨海默病患者中测试了来源于同种异体脂肪组织MSC的外泌体（ahaMSC-Exos）。9名受试者在12周内每周接受两次不同剂量（2×10⁸、4×10⁸和8×10⁸个颗粒）的治疗，并随访至第48周。

结果显示，所有剂量组的治疗均安全且耐受性良好。其中，中等剂量组（4×10⁸颗粒）的认知改善最为显著，在阿尔茨海默病评估量表–认知子量表（ADAS-Cog）和蒙特利尔认知评估基础版（MoCA-B）上均观察到具有统计学意义的改善，同时呈现出海马萎缩减缓的趋势。这些结果支持MSC来源外泌体作为神经退行性疾病的一种新型治疗策略具有潜力，但仍需在更大规模的随机对照试验中加以验证。

MSC来源的外泌体在脊髓损伤（SCI）治疗中也展现出前景。

2024年，在一项单臂、开放标签、首次用于人体的I期临床试验中，9名完全性亚急性SCI患者接受了鞘内注射人脐带MSC来源的同种异体外泌体（HUC-MSCs-Exos），在为期12个月的观察期内未发现安全性问题。患者在脊髓独立性评定量表（Spinal Cord Independence Measure）及其自护能力、呼吸功能和括约肌管理等子量表上表现出一定程度的功能改善。

鞘内注射同种异体人脐带间充质干细胞来源外泌体治疗完全性亚急性脊髓损伤的安全性和潜在疗效：一项首次人体单臂开放标签I期临床试验

其中，神经源性肠道功能障碍的改善达到统计学显著性；此外，患者还报告了膀胱充盈感、排尿能力、尿失禁及下肢痉挛等方面有轻微改善。

尽管有这些积极和令人鼓舞的发现，但关于这种治疗方法的临床疗效仍存在许多问题，这些问题必须在未来的研究中加以解决。

间充质干细胞治疗神经系统疾病的旧问题与挑战

尽管MSC应用技术得到了积极发展，并且在神经系统疾病的临床前研究中取得了令人鼓舞的结果，但仍存在一些关键问题限制了其临床应用。

（1）细胞递送与异质性挑战：间充质干细胞治疗面临的首要难题是细胞在体内的低效迁移与植入。静脉输注后，仅有极少量细胞能到达靶组织，这主要源于体外扩增的MSCs归巢受体表达不足。此外，MSCs的质量和功能存在显著异质性，受供体年龄、组织来源和培养条件等因素影响，直接导致其增殖潜能、分化能力及治疗效果的不稳定，为标准化应用带来障碍。

（2）作用机制尚未完全阐明：尽管研究显示MSCs在神经疾病中能发挥积极作用，但其确切作用机制仍不明确。现有证据表明，其主要疗效并非通过直接分化为神经细胞来实现，而是依赖于旁分泌效应，即通过分泌生长因子、细胞因子和外泌体等物质来调节免疫、抑制炎症及支持微环境修复。这种机制上的不清晰，制约了针对性的疗效优化和精准治疗方案的设计。

（3）安全性与致癌风险：MSCs移植可能带来潜在的安全隐患，其中致癌风险尤为引人关注。研究提示，在特定病理微环境（如肿瘤共存）下，MSCs可能被诱导发生恶性转化，或因其自身携带染色体异常而直接促成肿瘤形成。这凸显了对供体细胞进行严格筛选、质量控制和长期安全性评估的必要性，尤其是在患有或有肿瘤病史的患者群体中需制定明确的排除标准。

因此，为了成功地从实验模型过渡到常规临床实践，有必要解决上述基本问题，包括提高递送特异性、标准化细胞质量以及更深入地了解MSC应用的作用机制和安全性（图1）。

图1：基于间充质干细胞（MSC）的神经再生疗法从“旧问题”到“新机遇”的转变示意图。该图展示了当前生物技术策略（中）如何解决MSC应用的主要历史局限性（左图） ，从而实现更安全、更标准化且更具临床转化性的MSC疗法（右图）。

间充质干细胞及其衍生物治疗神经系统疾病的新的可能性和方法

尽管间充质干细胞的应用仍存在一些问题和局限性，但生物技术的发展开辟了新的前景：

治疗载体的革新：转向无细胞疗法：研究重点正从间充质干细胞本身转向其分泌的衍生物，特别是外泌体等细胞外囊泡。这些纳米级颗粒继承了干细胞的旁分泌功能，能有效穿过血脑屏障，具有低免疫原性、易于标准化大规模生产等优势。在多种神经系统疾病模型中，它们已被证实能减轻神经炎症、促进组织修复与功能恢复，为开发更安全、可控的无细胞治疗策略开辟了新道路。

功能强化策略：基因工程改造：通过基因工程技术（如CRISPR/Cas9、病毒载体）对间充质干细胞进行改造，能显著增强其治疗潜力。改造目标包括上调神经营养因子（如BDNF、GDNF）或抗炎因子（如IL-10）的表达以增强神经保护，或修饰趋化受体（如CXCR4）以改善其向病灶部位的归巢能力。

更有前景的是开发智能调控型细胞，使其治疗性基因的表达能响应损伤微环境（如缺氧、炎症）的特异性信号，从而实现精准、高效的治疗。

培养体系的升级：3D模型与生物制造：从传统二维培养转向三维培养系统（如球体、类器官）和生物打印技术，能更真实地模拟体内复杂的神经微环境。3D培养能更好地维持间充质干细胞的生理功能、增强其分泌活性及对逆境的抵抗能力。

而生物打印技术则可以构建包含细胞和生物材料的个性化三维结构，为精准修复受损神经组织和实现个性化再生医学提供了强大的工具。

递送与整合的优化：生物材料与神经工程：将间充质干细胞或其衍生物与先进的生物材料相结合，是提升疗效的关键策略。利用水凝胶、纳米纤维等生物相容性材料作为载体，可以进行局部定位递送、延长作用时间并提高细胞移植后的存活率。

此外，整合磁导向系统、导电纳米材料等神经工程技术，能进一步实现治疗剂向特定病灶的靶向输送，并与神经组织进行更有效的整合，从而最大化修复效果。

因此，新兴的基于间充质干细胞（MSCs）的策略为神经系统疾病提供了更强的治疗潜力。MSCs的衍生物，如外泌体和微囊泡，已展现出神经保护和免疫调节作用，但其内容物的异质性以及临床验证的不足仍是当前面临的挑战。

结论

当前机制共识与临床转化瓶颈：共识认为，MSCs主要通过旁分泌（尤其是EVs）和主动免疫调节发挥疗效，而非细胞替代。然而，低植入率、疗效异质性、机制复杂性及潜在安全风险，共同构成了其向常规临床转化的主要瓶颈。

核心机制：超越旁分泌的主动免疫调控：MSCs通过调控巨噬细胞/小胶质细胞表型、诱导调节性T细胞等，主动重塑损伤局部免疫微环境，这是其发挥神经保护与修复作用的关键。理解这一多重机制框架，有助于解释临床结果差异并指导策略优化。

未来路径：技术整合与标准化推进：新兴技术（无细胞疗法、基因编辑、3D生物制造、工程化递送）为提升疗效和安全性开辟了新道路。

未来的成功转化，取决于关键任务的解决：确保基因编辑安全、建立符合GMP标准的标准化生产与质控体系，以及通过设计严谨的大规模随机对照临床试验获得确证性疗效证据。唯有如此，间充质干细胞及其衍生物方能真正成为再生神经病学中可靠的治疗工具。