阿尔茨海默病（AD）的特征是进行性认知功能下降、记忆力减退及日常生活能力丧失。尽管已有大量研究，目前仍缺乏能够有效延缓或逆转疾病进程的治疗手段。近年来，基于干细胞的疗法因其再生潜能与病理调节能力而受到广泛关注。其中，自体干细胞联合生长因子治疗阿尔茨海默病治疗中展现出良好的应用前景。

自体干细胞联合生长因子治疗中重度阿尔茨海默病6个月后：认知功能、脑代谢与海马体结构的同步改善

为系统评估自体干细胞联合生长因子治疗中重度阿尔茨海默病的安全性、有效性及其潜在机制，本研究开展了一项前瞻性临床探索，相关成果已在《Molecular Neurobiology》期刊上发表，标题为“自体血液来源干细胞联合生长因子治疗中重度阿尔茨海默病疗效：一项临床试验”^[1]。

本研究提出以下假设：ABSCs与生长因子联合应用可通过激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等关键信号通路，促进神经元存活、增强突触可塑性，从而改善认知功能并延缓疾病进展。同时，研究也全面评估了该疗法在临床应用中可能遇到的不良事件、免疫反应及其他潜在风险，以验证其安全性与可行性。

初步结果显示：ABSCs联合生长因子治疗显著改善了患者的认知功能，降低了脑内淀粉样斑块负荷，并在神经影像学中观察到积极的结构与代谢变化。与异体干细胞相比，自体干细胞治疗进一步降低了免疫排斥风险，安全性更高。此外，生长因子的协同使用有助于增强干细胞疗效，与既往研究结论一致。本研究为ABSCs联合生长因子治疗中重度AD提供了初步的临床证据，支持其具有值得深入探索的治疗潜力。

方法与标准

本研究采用了一项严谨且多维度的方法，旨在系统评估自体干细胞联合生长因子治疗中重度阿尔茨海默病的疗效与机制。具体方法可概括如下：

研究设计与实施：本研究为一项前瞻性、单中心、探索性随机对照试验。采用计算机生成的区组随机化方法（区组大小为4）将合格受试者分组，并通过顺序编号的密封不透明信封实现分配隐藏。尽管对患者和治疗医师未设盲（出于治疗操作需要），但为最大程度减少测量偏倚，研究采用了评估者盲法，即所有进行认知评估、神经影像判读和实验室分析的研究人员均对分组信息不知情。

研究对象与干预措施：纳入年龄60–80岁、经临床及β-淀粉样蛋白PET-CT确诊的中重度AD患者。受试者随机分为两组：实验组接受ABSCs联合生长因子（BDNF、VEGF、IGF-1）静脉输注；对照组仅接受标准药物治疗。ABSCs取自患者外周血，经密度梯度离心与流式细胞术鉴定后新鲜制备，于3小时内回输，不予体外扩增。生长因子按标准化剂量配制。全疗程共进行3次输注，每次间隔4周。

评估指标与数据分析

疗效与机制评估采用多层面、纵向的设计：

参与患者及其特征

本研究共纳入38例中重度AD患者，随机分配至实验组（23例，接受ABSCs联合生长因子治疗）和对照组（15例，接受标准药物治疗）。两组受试者的基线特征具有可比性，在年龄、性别、疾病严重程度和认知评分方面均无显著差异（表1）。平均年龄72.3岁，女性占比60%，以中度AD为主。

表1：患者数据

两组在年龄、性别、疾病严重程度及基线认知评分等方面均具可比性（p＞0.05）。所有受试者均完成全部治疗及3个月、6个月随访，无脱落病例，数据完整性良好（图1）。

图2：研究设计：本前瞻性临床试验设计为单中心随机对照试验（RCT）。入组患者被随机分为对照组和实验组。研究期间无受试者退出。

对照组均接受稳定的标准药物治疗（如乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚），且在入组前至少12周及研究期间方案保持不变。研究者指出，尽管两组基线严重程度经调整后可比，但患者间仍存在一定异质性，未来研究可采用分层随机以提高组间同质性。

ABSCs治疗改善了阿尔茨海默病患者认知功能的具体表现

根据研究数据，ABSCs联合生长因子治疗对阿尔茨海默病患者的认知功能改善表现在以下三个方面，且改善具有统计显著性和较大的效应量：

第一，在整体认知状态方面，治疗显著提升了患者的MMSE评分（图2A）。实验组患者的MMSE平均分在治疗3个月后即显著增加3.4分，并在6个月时进一步提升至比基线高4.1分。相比之下，对照组的分数在整个研究期间无显著变化。两组改善程度的差异具有很大的效应量，且统计分析证实了治疗与时间之间存在显著的交互作用，表明认知提升是治疗带来的持续效果。

图2：认知功能评估随后进行自体血液干细胞治疗。

第二，在日常功能障碍方面，治疗有效降低了标志病情严重的CDR-SOB评分（图2B）。实验组患者的CDR-SOB评分在治疗后持续下降，至6个月时较基线显著降低了0.9分，意味着日常功能有所改善。而对照组评分无显著变化。此改善同样具有中到大的效应量，并得到统计模型的显著支持，证实了治疗对减缓功能衰退的有效性。

第三，在阿尔茨海默病核心认知症状方面，治疗使专用的ADAS-Cog评分显著下降（图3）。实验组患者的ADAS-Cog评分在6个月时较基线大幅下降了6.4分，显示记忆、语言等核心认知领域得到改善。对照组同期评分则略有上升。两组变化的差异同样具有很大的效应量，统计模型再次确认了治疗随时间的显著益处，证明了其对延缓疾病特异性认知衰退的积极作用。

ABSCs治疗的阿尔茨海默病患者生长因子与生存信号通路活性增强

在ABSCs联合生长因子治疗阿尔茨海默病患者中，生长因子与生存信号通路活性增强的核心表现为关键神经保护通路的显著激活以及突触相关蛋白的上调。

治疗后6个月，实验组患者外周血中磷酸化Akt（p-Akt）和磷酸化ERK（p-ERK）的水平较基线分别大幅提升32.1%和28.4%，表明PI3K/Akt和MAPK/ERK这两条核心的细胞存活与神经保护信号通路被有效激活（图3A）。

与此同时，直接反映神经可塑性与突触功能的神经营养因子BDNF以及突触标志蛋白（突触素和PSD95）的表达水平也同步显著升高，共同证实了治疗在分子层面强化了促生存与神经修复的信号网络（图3B）。

此外，生存信号通路活性的增强伴随着神经炎症环境的显著改善，间接支持了其神经保护效应。实验组中，代表星形胶质细胞活化的GFAP蛋白表达被显著抑制，同时促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的血浆水平在治疗后6个月分别下降23.6%± 8.7%、21.3%±6.4%和18.7%±7.1%。这种炎症反应的减轻与生存通路的激活、以及小胶质细胞标志物Iba-1的下调趋势相一致，整体勾勒出一个从分子信号到细胞环境全面转向支持神经元存活与功能的良性改变（图4）。

图3：自体血液来源干细胞治疗相关分子通路的测量。

图4：测定促炎细胞因子水平。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒测定血浆中促炎细胞因子的水平，包括TNF-α（A）、IL-6（B）和IL-1β（C）。

ADSCs治疗阿尔茨海默病患者的神经影像学结果

根据神经影像学评估结果，自体干细胞治疗对阿尔茨海默病患者的大脑产生了多层面的积极影响，具体表现如下：

淀粉样蛋白负荷减轻：首先，在疾病核心病理层面，淀粉样蛋白PET-CT扫描显示治疗显著降低了大脑的淀粉样斑块负荷。治疗后6个月，实验组的平均Centiloid值较基线大幅下降了32.4单位，而对照组未见显著变化。这表明治疗可能直接干预了阿尔茨海默病的标志性病理进程，提示其具有潜在的疾病修饰作用（图5A）。

图5：神经影像学：参与者在基线和治疗后6个月接受神经影像学检查。

脑代谢活动增强：其次，在大脑功能代谢层面，FDG-PET结果显示关键脑区的葡萄糖代谢得到显著增强。实验组在海马体和顶叶皮层等区域的标准化摄取值比率平均提升了14.6%，意味着神经元活动和能量代谢获得改善。相比之下，对照组的脑代谢水平则呈轻微下降趋势（图5B）。

海马萎缩延缓：第三，在脑结构保护层面，MRI扫描证实治疗减轻了海马体的萎缩速度。治疗6个月后，实验组海马体积的萎缩率（平均减少4.3%）显著低于对照组（7.9%）。这一结构上的保护效应为治疗的神经保护作用提供了直接的影像学证据（图5C）。

最后，需要谨慎解读的是，尽管观察到的淀粉样蛋白减少幅度远超测量误差和疾病自然进展速度，提示了积极的生物学效应，但研究者指出，由于本研究是单中心探索性试验，且缺乏多中心标准化的影像校准，目前的结果仍属于初步发现。未来需要更大样本、采用标准化流程的研究来验证这些影像学改变的可靠性和可重复性。

安全性概况和不良事件

在本研究中，自体干细胞（ABSC）联合生长因子疗法的安全性良好，未报告严重不良事件（SAE）。观察到的最常见副作用均为短暂性，包括干细胞输注后的疲劳和低热，这通常表明基于干细胞的干预措施安全且耐受性良好。

重要的是，未观察到免疫排斥、肿瘤发生或其他严重并发症的证据，进一步证实了基于ABSC的治疗在阿尔茨海默病（AD）中的安全性。

本研究中使用的生长因子，以及已发表的在神经退行性疾病或血管疾病中使用类似剂量生长因子的I/II期临床试验，均显示出可接受的安全性，这为本探索性临床试验采用保守的给药策略提供了理论依据。

讨论与探讨其详情机制

本研究初步证实，ABSCs联合生长因子治疗可能通过神经保护与症状改善双重机制对中重度AD患者产生积极影响。治疗不仅在认知功能、淀粉样斑块负荷及神经影像指标上表现出显著改善，还可调节与神经保护、炎症反应相关的关键分子通路。

这些发现为长期以来缺乏有效疾病修饰治疗的AD提供了一种新的潜在策略。以下将就机制、与近期研究的对比及未来方向展开探讨。

自体干细胞联合生长因子治疗阿尔茨海默病的主要机制

自体干细胞（ABSC）联合生长因子治疗阿尔茨海默病的主要机制是一个多靶点协同作用的过程，可归纳为以下三个方面：

首先，治疗的核心机制在于显著激活了细胞内的关键生存与神经保护信号通路。研究证实，PI3K/Akt和MAPK/ERK这两条对神经元存活、抗凋亡及突触可塑性至关重要的通路被强烈激活，表现为磷酸化Akt（p-Akt）和磷酸化ERK（p-ERK）水平显著升高。这些通路的激活如同启动了神经元内部的“生存程序”，直接对抗退行性病变，为后续的修复奠定分子基础。

其次，治疗通过上调关键神经营养因子并增强突触完整性，直接支持神经修复与可塑性。被激活的通路进一步促进了脑源性神经营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）等的表达。这些因子分别发挥促进神经元存活、支持海马区神经生长以及维护脑血管健康的作用。同时，突触标志蛋白（如突触素和PSD95）的上调，从结构上证实了突触功能的强化，这很可能是患者认知功能获得改善的直接细胞基础。

最后，治疗发挥了强大的免疫调节与抗炎作用，为大脑创造了有利的修复环境。阿尔茨海默病脑中过度活化的神经炎症会加速损伤。本研究显示，治疗后促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）水平显著下降，同时活化星形胶质细胞的标志物GFAP也明显减少。这表明干细胞疗法有效抑制了有害的神经炎症反应，减轻了炎症对神经元的持续攻击，从而间接保护了脑组织。

综上所述，该疗法通过“激活生存信号-提供营养支持-抑制有害炎症”三位一体的协同机制，共同减缓神经变性、促进修复，最终实现了延缓疾病进展和改善认知功能的效果。

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