目前，中国已发布的官方文件中尚无对细胞治疗产品（CTP）的正式监管定义。然而，国家药品监督管理局（NMPA）于2017年发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指南》将此类产品描述为可用于治疗人类疾病的、具有活性的人类来源细胞产品。这些细胞的来源、处理程序和已注册的临床试验流程必须符合伦理标准。此外，此类产品的研究、开发和注册必须符合《中国药品管理法》（https://english.nmpa.gov.cn/2019-09/26/c_773012_3.htm）及相关法规。需要注意的是，用于输血的血液成分、已建立的造血干细胞移植、生殖相关细胞以及细胞衍生的组织或器官产品不包含在此定义范围内[ 5 ]。

中国在区分基因治疗和细胞治疗产品（CTP）方面的监管方法与其他国家（例如美国）有所不同。美国食品药品监督管理局（FDA）将基因修饰细胞归类为基因治疗产品[ 6 ]。相比之下，中国的分类基于CTP的有效治疗形式，而与细胞是否经过基因修饰无关。在中国，细胞被认为是CTP的主要活性成分，无论是否经过基因修饰，最终的有效形式仍然是具有活性的细胞本身[ 7]。因此，中国监管专家建议将基因修饰细胞纳入CTP的范畴，以简化监管管理。例如，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞[ 8 ]在中国被归类为CTP[ 7 ]。对于源自诱导多能干细胞（iPSC）的细胞产品，用于产生iPSC的非整合性重编程过程不被视为基因修饰。如果在诱导多能干细胞（iPSCs）、iPSC衍生细胞或iPSC分化过程中涉及基因修饰，则这类细胞产品被归类为基因修饰的临床治疗产品（CTPs）[ 7 ]。尽管基因修饰产品被归类为临床治疗产品，但中国监管机构明确要求，在研究性新药申请（IND）或新药申请（NDA）的技术审查过程中，必须解决与制备过程中进行的任何基因操作相关的安全性和质量问题。

药物和医疗器械组合产品，即由细胞和医疗器械组成的功能性统一产品，与细胞治疗产品（CTP）一样，受到相同的监管考量。2021年，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《关于药物和医疗器械组合产品注册的通知》，其中规定医疗器械标准化管理中心负责界定此类组合产品的属性。如果组合产品的治疗效果主要基于细胞，则将其归类为细胞治疗产品，反之亦然[ 9 ]。

3、监管路径

当前CTP上市监管路径

在中国，临床试验药物（CTP）一直受《药品管理法》的监管。迄今为止，已发布的官方文件为临床试验药物在完成注册临床试验后的商业化提供了清晰的路线图。如果产品被证实安全有效，则必须向国家药品监督管理局（NMPA）提交新药申请（NDA）以获得上市许可。

根据风险评估原则，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）（https://english.nmpa.gov.cn/2019-07/19/c_389169.htm）在审核NDA技术资料后，将进行现场检查和上市前测试。现场检查由国家药品监督管理局（ NMPA）下属的食品药品检验中心（CFDI）（ https://english.nmpa.gov.cn/2019-07/19/c_389170.htm ）进行，而上市前授权检测则由国家食品药品检验研究院（NIFDC）（ https://english.nmpa.gov.cn/2019-07/19/c_389166.htm）根据申请人的产品规格进行。在中国，NIFDC是唯一隶属于NMPA的国家级检验实验室（NCL），也是食品、药品、医疗器械和化妆品质量控制的最终技术裁定机构。药品和化妆品监管委员会（CDE）根据新药申请（NDA）技术资料的审查结论、现场检查报告以及NIFDC的上市前授权检测结果，对临床试验产品（CTP）的上市许可做出最终决定（图1）。

此外，为就细胞治疗产品临床研发过程中沟通文件的准备和临床开发要素的考量提供建议，监管机构发布了研发企业间沟通程序指南[ 10 ]。该指南提高了沟通效率，促进了临床研究和产品开发的顺利进行。多年来，中国监管机构通过不断探索和完善细胞治疗产品各方面的监管体系，逐步建立了现行的细胞治疗产品监管路径。

4、如何逐步完善CTP监管，完善CTP监管的过程是怎么样的？

中国细胞治疗产品（CTP）的监管演进，是一个从探索起步到逐步构建系统化、全链条监管体系的过程，其完善过程并非一蹴而就，而是伴随着科学认知的深化和产业发展的需求，通过明确监管属性、健全机构职能、细化技术指南、覆盖产品全生命周期等多个关键步骤逐步实现的。

明晰监管定位与机构职能

CTP监管的完善，首先在于确立了其作为 “药品” 的根本监管属性，并随之构建了专业的监管机构。

• 确立药品监管根本属性：早在1993年，原卫生部发布的《人类体细胞治疗和基因治疗临床研究质量控制主要考虑因素》就标志着CTP在中国被正式纳入药品监管范畴。这一根本定位决定了CTP后续的研发、临床试验和审批上市都必须遵循药品监管的通用规则和特殊要求。

• 监管机构的专业化演进：监管机构的演变体现了对CTP监管专业性和独立性的持续加强：

  • 1998年，国家药品监督管理局（SDA）成立，统一负责药品监管。

  • 经过2003年（更名为SFDA）和2013年（更名为CFDA）的职能整合与扩充，到了2018年，专门的国家药品监督管理局（NMPA）成立，隶属于国家市场监督管理总局。这一系列调整使得监管职责更加集中和清晰。

构建与细化技术指导体系

在明确监管框架后，通过持续发布和更新技术指南，使监管要求具体化、可操作，是完善CTP监管的核心环节。

• 早期技术指导的探索：2003年，原SFDA发布的《人类细胞治疗研究及制剂质量控制技术指南》为CTP的研发和质量控制提供了初步的技术依据，支持了早期如间充质干细胞（MSCs）等产品的临床试验申请（IND）。

• 关键政策与系统性文件的密集出台：2017年是政策深化的重要节点。NMPA发布的《生物制品注册分类及申请材料要求（试行实施）》和《临床试验药物研究与评价技术指南（试行）》等文件，进一步明确了CTP作为治疗性生物制品的注册申报路径，并为整个研发和评价流程提供了系统指导。

• 全链条监管指南的完善：自2020年以来，监管政策和技术指南的发布进入高峰期（表1），覆盖了药物研发、非临床研究、临床研究、生产质量管理规范（GMP）以及现场GMP检查等多个方面。这些文件共同构成了CTP从实验室研究到产品上市的全链条监管技术支撑。

表1：2020年以来发布的与CTP密切相关的监管文件清单

序号	签发日期	文件	分配
1	2020年12月31日	医疗卫生机构开展研究者发起试验的监管措施（征求意见稿）[ 22 ]	DMSTC，NHC
2	2021年2月10日	免疫 CTP 临床试验技术指南（试验实施）[ 23 ]	CDE，NMPA
3	2021年12月23日	基因修饰 CTP 非临床研究技术指南（试验实施）[ 24 ]	CDE，NMPA
5	2022年1月29日	嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品临床风险管理计划生物制品许可申请技术指南[ 25 ]	CDE，NMPA
6	2022年5月31日	免疫 CTP 药物研究和评价的技术指南（试验实施）[ 26 ]	CDE，NMPA
7	2022年10月31日	临床试验用药的GMP指南（用于试验实施）[ 19 ]	CFDI，NMPA
8	2023年4月27日	人类干细胞产品药物研究和技术技术（试验实施）的技术指导[ 27 ]	CDE，NMPA
9	2023年5月26日	《人类遗传资源管理条例》实施细则[ 28 ]	山区标准时间
10	2023年6月21日	人类干细胞及其衍生 CTP 临床试验技术指南（试验实施）[ 29 ]	CDE，NMPA
11	2023年8月18日	体细胞临床研究指南（试验实施）[ 30 ]	NHC的DMSTC
12	2023年12月29日	细胞和基因治疗产品临床相关沟通的技术指南[ 10 ]	CDE，NMPA
13	2024年1月18日	人类干细胞产品非临床研究技术指南[ 17 ]	CDE，NMPA
14	2024年1月18日	间充质干细胞预防和治疗移植物抗宿主病临床试验技术指南（试验实施）[ 18 ]	CDE，NMPA
15	2024年7月12日	CTP现场GMP检查指南（征求意见稿）[ 20 ]	CFDI，NMPA
16	2024年9月18日	医疗卫生机构中研究者发起的临床研究的行政措施[ 31 ]	NHC；NATCM；NDCPA
17	2024年11月19日	CTP 临床药理学研究技术指南（试验实施）[ 16 ]	CDE，NMPA

覆盖产品全生命周期

完善的CTP监管体系，最终体现在对产品从申报到上市后整个生命周期的有效管理和促进。

• 临床转化效率显著提升：监管体系的完善最直接的成果是显著促进了CTP的临床转化。数据显示，2017年之后的近7年间，MSC产品的IND申请数量激增，超过此前十年总和的十倍，并且各类细胞治疗的IND申请总量也超过了200份（图2）。

• 涵盖多种细胞治疗类型：早期的IND申请主要集中于MSC和自体免疫细胞（如LAK、CIK细胞）等产品。随着监管路径的清晰和技术要求的明确，更多样化的细胞治疗产品类型也开始进入临床研究和申报的轨道。

小结：总的来说，中国CTP监管的完善是一个动态、渐进的过程。通过明确药品属性、优化监管机构、持续出台细化技术指南，逐步构建起一个覆盖CTP研发、临床、生产全链条的监管体系。这一体系不仅为产业发展提供了清晰的预期和规范，也切实加速了前沿科学成果向临床有效疗法的转化。

5、促进未注册临床试验药物的临床研究监管发展的过程及关键要素

监管发展过程

中国对此类研究的监管发展，是一个从“混乱无序”到“规范创新” 的演进过程，核心举措是建立并完善了国家非临床研究注册（NRCR）体系。

问题暴露与监管真空期（2015年之前）

• 背景：细胞疗法成为全球热点，但监管框架尚未建立。
• 乱象：部分医疗机构利用“临床试验”之名，行商业化治疗之实，夸大疗效，向患者提供未经批准的疗法，导致市场混乱，患者权益受损。
• 需求：一方面需要遏制滥用，另一方面又需要为真正的探索性临床研究提供合法空间，以收集初步数据。

制度创新与试点建立（2015年）

• 关键举措：针对问题最突出的干细胞领域，国家卫生计生委和食药监总局联合发布 《干细胞临床研究管理办法（试行）》 及配套指南。
• 核心创新：引入了干细胞NRCR体系作为试点。这一制度将监管关口前移，指定符合条件的医疗机构作为责任主体，对在其内部开展的干细胞临床研究进行管理和监督。

体系扩展与深化（2023年至今）

• 经验推广：基于干细胞NRCR的成功经验，国家卫健委于2023年发布了 《体细胞临床研究工作指导原则（试行）》 （图3）。
• 范围扩大：将NRCR体系的管理模式扩展至体细胞领域，形成了覆盖主要细胞类型的统一监管框架。

成效显现与体系完善（当前）

• 数据证明：自2017年首批项目和机构获批以来，NRCR体系发展迅速（截至2024年10月：141家机构，168个项目）。
• 转化促进：最关键的是，约90% 的NRCR项目研究者在之后提交了IND申请，证明了该体系能有效促进研究成果向正式药物研发转化。

关键要素分析

这一监管体系的成功构建和有效运行，依赖于以下几个关键要素：

明确的定位：严格区分“临床研究”与“注册临床试验”

• NRCR的本质是研究者发起的探索性临床研究，其核心目标非商业化，而是解答科学问题、验证假设。
• 严禁向患者收费，从根本上杜绝了以研究为名的商业炒作和滥用。

清晰的责任主体：医疗机构负责制

• 监管机构（卫健委和药监部门）负责制定规则和准入审批。
• 将医疗机构确立为NRCR的主要责任主体，要求其具备相应的资质、能力和管理体系，实现了研究过程的贴身化和常态化监管。

严格的质量门槛：前置质量控制与临床前研究

• 所有申请NRCR的细胞产品，必须事先满足《干细胞制剂质量控制和临床前研究指南》等文件的要求。
• 这确保了即使是早期探索性研究，也建立在初步证明的安全性和有效性基础之上，保障了受试者安全。

灵活的衔接路径：与IND注册临床试验的联动

• 非强制前置：NRCR不是提交IND的必要前提，为研发提供了灵活性。
• 数据支撑：NRCR阶段产生的数据可作为辅助技术材料提交，支持IND的评估和审批。
• 加速通道：对于在NRCR中表现出高度安全性和有效性的产品，经严格评估后，可能跳过I期临床直接进入II期，这极大地激励了研究者并加速了疗法开发。

统一的监管框架：澄清“双轨制”误解

• 官方明确否认存在所谓的“双轨制”（一轨用于研究，一轨用于商业化应用）。
• 强调无论是研究还是最终临床应用，都必须遵循严格的监管要求。NRCR是药物上市前临床研究阶段的一个特殊且受监管的环节，最终所有细胞治疗产品都必须获得NMPA批准才能上市，确保了监管的严肃性和一致性。

小结：中国通过创建NRCR体系，成功地走出了一条 “在严监管下促创新” 的道路。该体系通过明确研究属性、落实机构责任、设定质量底线、打通转化路径等关键要素，有效地将此前无序的“未注册临床研究”纳入了规范化管理的轨道，既保护了患者权益，又为真正的科学创新提供了宝贵的试验空间和数据支持，最终有力地促进了细胞治疗领域的健康发展。

6、完善国家CTP质量控制体系的方法有哪些？