背景：2型糖尿病（T2DM）的特征是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，慢性炎症在其中起着核心致病作用。间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节和组织修复特性，具有治疗潜力。本研究旨在评估静脉注射同种异体脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性。

糖尿病（DM）是一种全球流行的慢性代谢性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）占绝大多数。该疾病由胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍共同驱动，而慢性炎症已被证实是连接这两大核心缺陷的关键桥梁。关键炎症介质如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6) 等，通过破坏胰岛素信号传导和损害葡萄糖稳态，在疾病发展中扮演了核心角色。因此，靶向这些炎症通路成为改善2型糖尿病患者胰岛素敏感性和β细胞功能的有前景策略。

近年来，间充质干细胞（MSCs）凭借其强大的免疫调节、抗炎和组织修复潜能，已成为治疗多种疾病的新希望。其作用主要并非通过直接分化替代，而是通过旁分泌机制，像一座“生物工厂”一样释放大量生物活性因子（如生长因子、细胞因子和外泌体），从而调节免疫反应、促进血管新生和组织修复，为2型糖尿病治疗提供了全新思路。

间充质干细胞治疗2型糖尿病（11例），共输注1次/1亿细胞：显着降低糖化血红蛋白与空腹血糖并调节炎症通路

今年10月，著名干细胞杂志《美国干细胞杂志》发表了一项题为“同种异体脐带间充质干细胞移植治疗2型糖尿病的安全性和有效性：一项初步临床试验”的研究[1]。

同种异体脐带间充质干细胞移植治疗2型糖尿病的安全性和有效性：一项初步临床试验

该研究结果表明，单次输注异体脐带间充质干细胞能够安全、有效地显着改善2型糖尿病患者的血糖控制，并深入揭示了其背后与炎症通路调节相关的分子机制。这些发现支持脐带间充质干细胞疗法作为一种有前景的疾病改善策略，并强调了开展更大规模、对照良好的临床试验的必要性。

间充质干细胞如何治疗改善2型糖尿病

首先，间充质干细胞通过其强大的免疫调节与抗炎能力来治疗2型糖尿病。 2型糖尿病被认为是一种伴有慢性炎症的疾病，而MSCs被移植后，能够分泌多种生物活性分子来调节免疫反应、减轻全身性炎症。这种抗炎作用为改善胰岛素抵抗和保护胰岛细胞创造了有利的体内环境，从而直接针对疾病的核心病理环节之一。

其次，治疗作用主要通过旁分泌机制实现，而非直接分化替代。 MSCs像一个高效的“生物工厂”，通过分泌胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子（VEGF）等一系列细胞因子和生长因子。这些因子共同作用，能够提高肝脏、肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性，促进受损组织的修复与血管新生，并帮助恢复胰岛β细胞的功能，最终达到降低血糖、改善葡萄糖代谢的效果。

最后，MSCs来源的外泌体被视为这些治疗效果的关键介质。这些微小的细胞外囊泡携带重要的信号分子，促进了细胞间的精密通讯，进一步放大了组织修复和代谢调节的作用。此外，MSCs本身具有低免疫原性的优势，大大降低了移植后的排斥风险，使其成为一种安全性较高且潜力巨大的新型治疗策略，为2型糖尿病患者带来了新的希望。

研究方法是什么？

本研究是一项开放标签、单组的试点临床试验，共纳入11名病程长（≥10年）、血糖控制不佳（糖化血红蛋白HbA1c>8%）且胰岛素剂量稳定的2型糖尿病患者。

研究所用的脐带间充质干细胞（UC-MSCs）严格遵循良好生产规范（GMP）进行制备。细胞来源于健康产妇的脐带，通过酶消化法分离并在体外扩增至第4代。流式细胞术鉴定证实细胞高表达CD73、CD90和CD105（>95%），而不表达造血标志物CD34和CD45（<5%），符合国际细胞治疗协会对MSCs的定义。细胞在输注前均通过无菌、活力（活力>95%）等严格质检。

所有患者均接受单次静脉输注，剂量为1亿个UC-MSCs。为评估疗效与安全性，研究在基线与输注后两个月对患者进行随访，系统收集临床代谢指标（包括主要终点糖化血红蛋白HbA1c、次要终点空腹血糖FBS和空腹C肽）与分子炎症标志物（通过qRT-PCR检测IKBα、TNF-α和IL-6的基因表达），并通过相关性分析探寻分子变化与临床结局的联系。

研究结果最终怎么样？

01、脐带间充质干细胞的分离与鉴定

体外培养的UC-MSCs在显微镜下呈现纺锤形成纤维细胞样形态（图1A）。通过诱导其向成骨细胞和脂肪细胞分化，证实了其多向分化潜能。分别通过钙沉积（图1B）和脂滴形成（图1C）得到验证。

图1：不同放大倍数下的细胞培养显微图像。 (A)脐带间充质干细胞（倒置相差显微镜下×100）传代4，(B)分化为骨细胞（×400），(C)分化为脂肪细胞（×400）。

流式细胞术进一步表征了UC-MSCs的免疫表型（图2这些细胞高表达典型的间充质标志物：CD73 (99.4%)、CD90 (97.2%) 和CD105 (96.9%)，证实了其间充质来源。造血标志物CD34 (2.3%) 和CD45 (5.3%) 的表达较低，表明造血细胞数量较少或早期传代细胞的异质性。细胞倍增时间测定显示细胞增殖稳定，未见衰老迹象。

图2：通过流式细胞术对UC-MSCs进行免疫表型表征。

移植前细胞活力为95%至98%。治疗时，将1×10^8个脐带间充质干细胞悬浮于生理盐水中，并通过静脉注射给药。

02、2型糖尿病患者接受干细胞治疗后的血糖控制情况

接受干细胞治疗的11例患者队列显示，血糖控制指标显着改善。其核心血糖指标——糖化血红蛋白和空腹血糖均出现统计学上的显着下降。

然而，反映胰岛β细胞自身功能的空腹C肽水平在治疗后并未出现显着提升，从2.2±1.7ng/mL降至1.6±0.9ng/mL（P=0.18）图3。提示血糖改善可能主要源于胰岛素敏感性增强等外周机制，而非β细胞功能的恢复。

图3：2型糖尿病患者接受干细胞治疗后血糖参数的变化。 (A) 空腹血糖(FBS)水平。 (B) 糖化血红蛋白(HbA1c)水平。 (C) C肽水平。

03、治疗安全性良好，并显现额外获益

在安全性方面，全面安全性监测未发现临床显着变化（图4）。该疗法展现出良好的安全性和额外的有益效应。治疗过程中未发生任何严重不良事件，虽然部分患者出现短暂发热、肌肉疼痛等轻微副作用，但均能自行缓解（表1）。

图4：干细胞治疗后的安全性概况。

此外，患者还显示出积极的血液学变化，如血小板（289.5±83.4升至324.0±86.7×10³/μL）和红细胞计数的提升（由4.93±0.62升至5.08±0.59×10⁶/μL），以及代谢获益，如总胆固醇的显着降低（187.6±38.1降至170.6±39.3mg/dL），这些都表明治疗可能具有改善骨髓功能和脂质代谢的附加价值。

04、成功调控核心炎症通路

干细胞治疗后基因表达发生了显着的抗炎性改变（图5）。具体表现为：抑制NF-κB信号通路的关键因子IKBα的表达量显着提升了1.76倍，同时，两种重要的促炎细胞因子基因表达量均明显下降，其中TNFα降至治疗前的0.62倍，IL-6降至0.65倍。这些协调一致的转录变化表明，干细胞治疗成功地在分子层面抑制了相关的炎症通路。

图5：干细胞治疗后炎症基因表达的变化，包括IKBα、TNFα和IL-6。

05、炎症抑制与血糖改善直接相关

相关性分析进一步揭示了这些炎症标志物的基因表达变化与血糖改善之间存在紧密联系。我们的相关性分析揭示了干细胞治疗后三种不同的分子代谢相互作用模式（图6）。

图6：炎症标志物IKBα、TNFα和IL-6的表达与血糖参数（包括ΔFBS、HbA1c和C肽）的相关性分析。

首先，TNFα和IL-6呈显着正相关，表明炎症通路协同激活。

其次，所有三种炎症标志物均与血糖参数显着相关。 IKBα的上调幅度与糖化血红蛋白和空腹血糖的下降幅度呈显着负相关，而TNFα和IL-6的下降幅度则与这两种血糖参数的改善呈显着正相关。

第三，所有炎症标志物的变化均与反映β细胞功能的C肽水平无显着相关性，这提示干细胞治疗主要通过减轻炎症、改善胰岛素抵抗来调控血糖，而非直接恢复β细胞的分泌功能。

06、深入探讨：治疗的作用机制与个体反应

基于不同患者的反应模式，研究揭示了UC-MSCs治疗的差异化机制基础：

主要机制：改善胰岛素敏感性（64%患者）：绝大多数有效患者表现为C肽稳定但血糖显着改善，其基因谱显示强烈的抗炎反应（IKBα大幅上调，TNF-α大幅下调）。这表明通过抑制NF-κB通路来缓解全身性炎症、增强胰岛素作用，是干细胞治疗最主要的作用机制（图7）。

图7：双峰治疗反应机制。 A. 按治疗机制对患者进行聚类。象限由ΔC肽（x轴）和HbA1c降低值（y轴）定义。 B. 各机制组炎症基因的倍数变化

次要机制：促进β细胞功能恢复（27%患者）：部分患者出现C肽水平升高伴血糖改善，但其炎症通路下调幅度较弱，这表明存在独立于强抗炎作用之外的机制，可能源于干细胞分泌的活性因子直接促进了胰岛β细胞的存活、增殖或功能修复。

个体炎症状态是疗效关键：唯一无应答者的基因谱显示炎症持续存在，反向证明抑制炎症是治疗起效的前提。综上所述，干细胞疗法通过“代谢改善”（主要，针对胰岛素抵抗）和“再生修复”（次要，针对β细胞）双重机制路径发挥作用，而最终的疗效走向则由患者个体的炎症特征所塑造。

07、干细胞治疗2型糖尿病的血糖结局与分子预测指标

根据研究结果，干细胞治疗2型糖尿病在血糖结局上显示出积极效果。数据显示，绝大多数患者（73%）在接受治疗后实现了具有临床意义的血糖改善，其糖化血红蛋白（HbA1c）水平显着降低了0.5%以上。更为重要的是，有27%的患者成功达到了HbA1c低于7.0%这一严格的血糖控制目标，这表明干细胞治疗对部分患者能产生非常理想的疗效（图8）。

图8：血糖控制结果及疗效预测因素。 A. 个体HbA1c变化瀑布图。绿色条形图：HbA1c<7%的患者。 B. 按HbA1c目标值分层的疗效反应率。 C. 基因表达预测因子的多变量系数。

在预测指标方面，研究发现炎症基因表达的联合变化可以作为预测治疗效果的强大分子指标。多变量回归分析表明，IKBα、TNFα和IL-6这三种抗炎基因的总体变化能够解释高达74%的血糖改善程度。

其中，IKBα的上调与更好的血糖结局相关，符合其抑制炎症的已知机制；而TNFα所呈现的看似矛盾的正相关性，则提示其可能在葡萄糖代谢中扮演复杂的、情境依赖的角色。这些炎症标志物共同构成了预测个体治疗反应的潜在分子图谱。

总结与展望

本研究表明，单次输注异体脐带间充质干细胞能够安全、有效地改善难治性2型糖尿病患者的血糖控制。其核心机制在于通过上调IKBα来抑制NF-κB炎症通路，从而减轻胰岛素抵抗。研究不仅确认了疗效，更通过分子分层揭示了“代谢改善”（主）与“再生修复”（次）的双重作用路径。

这些发现强有力地支持了UC-MSC疗法作为一种具有疾病修饰潜力的策略。未来的研究应聚焦于开展更大规模、对照的临床试验，并利用多组学方法进一步优化患者选择和治疗方案，推动这一前沿疗法从科研走向临床，为超越传统对症治疗、迈向功能性治愈带来新的希望。