糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，对全球健康构成重大挑战，目前的治疗方法往往无法预防其长期并发症。间充质干细胞/基质细胞（MSCs）是成体祖细胞，具有修复受损组织、再生以及免疫调节和抗炎反应的能力，因此间充质干细胞/基质细胞治疗糖尿病已成为一种极具前景的治疗方法。

间充质干细胞/基质细胞治疗糖尿病中的应用：实验和临床展望

本文综述了源自不同人体组织来源的间充质干细胞（hMSCs）在1型和2型糖尿病中的治疗机制和疗效。动物模型研究和临床试验表明，hMSCs可在糖尿病微环境中发挥多效性作用，改善代谢指标。除了调节异常活跃的免疫系统外，hMSCs还可以改善外周胰岛素抵抗、阻止β细胞破坏、维持残存β细胞数量、促进β细胞再生和胰岛素分泌、支持胰岛移植以及纠正脂质代谢。此外，不含hMSC的衍生物，尤其是细胞外囊泡，已显示出强大的实验性抗糖尿病功效。

此外，该综述还讨论了为增强hMSC的临床前抗糖尿病作用而引入的各种预处理策略。建议采用这些策略来恢复从糖尿病患者体内分离的MSC的特性和功能，以便用于自体移植。

最后，本文简要介绍了MSC在糖尿病临床应用中的局限性和优势，例如自体MSC与异体MSC的比较、最佳MSC组织来源和给药途径，以及需要更大规模的临床试验以进行更长时间的评估来评估安全性问题。

间充质干细胞/基质细胞治疗糖尿病的4大机制

免疫调节与炎症控制：间充质干细胞在糖尿病治疗中的首要机制是通过免疫调节作用来抑制自身免疫反应和减轻炎症。具体而言，间充质干细胞能够抑制自身反应性T细胞的增殖和活化，从而阻止1型糖尿病中胰岛β细胞的破坏；同时，它们促进调节性T细胞的生成和扩增，以维持免疫耐受。此外，间充质干细胞还诱导M2巨噬细胞的增殖，改善2型糖尿病的外周胰岛素敏感性，并通过直接细胞相互作用或旁分泌途径释放抗炎分子如IDO、IL-10、TGF-β和PGE2等，来调控免疫环境。

改善胰岛素抵抗与代谢调控：其次，间充质干细胞通过改善外周组织的胰岛素抵抗来恢复血糖控制。它们激活PI3K信号通路，增强胰岛素受体底物1的磷酸化，从而上调葡萄糖转运蛋白4和胰岛素受体的表达，促进骨骼肌、肝脏和脂肪组织对葡萄糖的摄取。同时，间充质干细胞下调应激诱导的丝氨酸激酶如JNK1和ERK1，减轻胰岛素抵抗，并通过Nrf2/HO-1通路减少高糖诱导的氧化应激，调节肝脏的葡萄糖和脂质代谢，进而降低糖尿病并发症风险。

促进胰岛素生成与β细胞保护：第三，间充质干细胞直接促进胰岛素生成和保护β细胞功能。它们能够在体外和体内分化为葡萄糖反应性胰岛素分泌细胞，并通过抑制β细胞凋亡和促进其存活来改善胰腺微环境。例如，间充质干细胞联合GLP-1类似物可通过抑制ASK1/JNK/BAX通路增强抗凋亡效应。此外，间充质干细胞分泌营养因子如VEGF、FGF和HGF，促进血管生成和血流供应，支持β细胞恢复，并逆转高血糖引起的β细胞去分化，部分依赖于IL-1RA的调节。

支持胰岛移植与功能增强：最后，间充质干细胞在胰岛移植中发挥关键作用，增强移植胰岛的存活和功能。它们与胰岛共同移植时，能改善植入效率、血管生成和免疫耐受，例如通过释放VEGF、IL-6和TIMP-1等因子，同时减少炎症标志物如TNF-α、IL-1β和MCP-1。这种协同作用在动物模型中证实能增强异种移植的抗糖尿病效果，并对恢复正常血糖水平至关重要。

在接下来的综述部分，我们将讨论一些研究，这些研究阐明了不同来源的人间充质干细胞（hMSCs）在1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）动物模型中的实验潜力。我们还将简要总结不含间充质干细胞的衍生物（尤其是外泌体）的抗糖尿病实验潜力。随后，我们将介绍一些在临床前水平上增强hMSCs抗糖尿病作用的策略。最后，我们将回顾最新的MSCs与糖尿病相关的临床试验，以总结hMSCs在糖尿病代谢异常管理中的临床意义。

未分化人骨髓间充质干细胞抗1型糖尿病潜力的临床前证据

强有力的临床前证据表明，hMSC移植在实验性1型糖尿病（T1D）中具有治疗效果。

hBMSCs通过强大的免疫调节功能保护胰岛β细胞免受自身免疫攻击。 在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，输注hBMSCs能显著减轻胰岛炎症（胰岛炎），并重塑免疫平衡。具体表现为：增加脾脏中具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）比例，提升血浆中抗炎细胞因子（如IL-10和TGF-β1）水平，同时降低促炎细胞因子（如TNF-α、IFN-γ和IL-17A）水平和细胞毒性CD8+ T细胞的比例。这种免疫调节作用能有效阻止T细胞对β细胞的破坏，从而帮助维持甚至提高胰腺和血浆中的胰岛素含量。

hBMSCs的治疗效果具有剂量和给药方案依赖性，且不同给药途径会影响疗效。 研究表明，与单次给药相比，多次输注hBMSCs能产生更持久的降血糖效果。在给药途径上，研究结果存在差异：一项研究显示静脉注射比胰内注射更有效，因为细胞能通过循环迁移至受损胰腺；而另一项研究则发现，将hBMSCs直接注射到胰腺区域能更显著地改善血糖水平、增加胰岛数量和改善胰岛组织形态。这些发现提示，优化给药策略是最大化hBMSCs疗效的关键。

hBMSCs的作用不仅限于预防，还可能逆转已存在的β细胞损伤并具有预防潜力。 除了在糖尿病发生后进行治疗，研究还发现hBMSCs能增加胰岛内M2型巨噬细胞的频率，这种巨噬细胞有助于组织修复和炎症消退。更重要的是，其修复作用被发现与TSG-6（肿瘤坏死因子刺激基因-6）依赖性机制相关，这表明输注hBMSCs或直接使用TSG-6，可能对具有1型糖尿病发病风险的个体产生预防效果，延缓疾病的发生。

未分化人骨髓间充质干细胞抗2型糖尿病潜力的临床前证据

许多研究小组已证实，不同来源的人间充质干细胞（hMSCs）在2型糖尿病（T2D）中具有临床前疗效（表2）。

hBMSCs能有效改善全身胰岛素抵抗和血糖控制。在由高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的2型糖尿病模型中，输注hBMSCs可以逆转高血糖，并且早期干预对保护β细胞功能有更积极的影响。其作用机制是系统性的：在骨骼肌中，hBMSCs能上调葡萄糖转运蛋白4的表达，促进葡萄糖摄取；在肝脏中，它们能调节糖原合成与糖异生关键酶的活性，减少肝糖输出；在脂肪组织中，则能减轻炎症细胞浸润并降低促炎脂肪因子水平。研究表明，其改善胰岛素抵抗的部分机制与增强β细胞自噬、改善线粒体功能以及降低组织内活性氧水平有关。

hBMSCs通过诱导巨噬细胞向M2抗炎表型极化，发挥关键的免疫调节作用。2型糖尿病的一个重要特征是慢性低度炎症。临床前证据显示，hBMSCs能通过分泌IL-6、MCP-1等因子，促使脂肪组织和胰岛中的巨噬细胞从促炎的M1型转化为抗炎的M2型。M2巨噬细胞有助于恢复组织胰岛素敏感性，并促进损伤修复。此外，研究还发现hBMSCs能抑制NLRP3炎症小体的激活，并提升抗炎细胞因子如IL-10的水平，系统性地减轻炎症状态，从而改善胰岛素抵抗和代谢紊乱。

不同组织来源的hMSCs均显示出疗效，但最佳治疗策略（如剂量、来源和给药时机）是关键。尽管研究涉及骨髓、脐带、脂肪等多种来源的hMSCs，且均证实有抗糖尿病潜力，但比较研究发现它们在疗效上可能存在差异，例如脐带来源的hMSCs在改善高血糖和血脂异常方面可能更优。同时，证据表明治疗效果具有剂量依赖性，高剂量注射优于低剂量；并且与单次注射相比，重复给药能产生更持久的有益效果。这些发现共同强调了优化细胞来源、给药方案和治疗时机对于实现hBMSCs在2型糖尿病中最大疗效的重要性。

hMSC来源的细胞外囊泡的临床前抗糖尿病证据

人骨髓间充质干细胞（hMSC）来源的细胞外囊泡（hMSC-EVs），包括外泌体（MSC-EX）、微囊泡和凋亡小体，是hMSC发挥治疗作用的重要因素。hMSC-EVs作为实验性1型糖尿病（T1D）或2型糖尿病（T2D）的主要无细胞疗法，其应用日益广泛。

在1型糖尿病模型中，hMSC-EVs通过免疫调节和保护β细胞发挥治疗作用。 hMSC-EVs能够诱导树突状细胞向抗炎、耐受性的表型转化，增加IL-10的产生，并抑制其活化，从而削弱它们激活炎症性T细胞的能力。这种作用有助于建立全身和胰腺局部的免疫耐受环境，延缓疾病发生。同时，hMSC-EVs还能直接促进胰腺β细胞的再生与存活，其机制包括通过上调PDX-1转录因子来诱导胰岛再生，以及通过其携带的抗氧化成分（如负载的纳米硒）来发挥抗凋亡和抗氧化应激的效应。

在2型糖尿病模型中，hMSC-EVs主要通过改善外周组织的胰岛素抵抗和恢复β细胞功能来恢复葡萄糖稳态。 研究表明，hMSC-EVs能够恢复骨骼肌、肝脏等胰岛素靶组织中IRS-1和AKT的酪氨酸磷酸化，促进GLUT4在肌肉中的表达和膜转位，并抑制肝脏的糖原分解，从而系统性改善胰岛素敏感性。此外，它们还能消除由毒物诱导的β细胞凋亡，帮助恢复胰岛素分泌功能。更有研究通过工程化改造，将有益因子如Apelin负载于EVs中，进一步显著提升了其改善胰岛素抵抗的治疗效果。

hMSC-EVs作为一种无细胞疗法，展现出优于其亲本细胞的潜在优势，且给药策略影响疗效。 临床前证据表明，hMSC-EVs不仅复制了MSCs的关键治疗功能，还可能具有更安全、更易于储存和注射、以及起效更快的优点。研究还专门优化了其递送策略，发现静脉注射相比动脉内注射能更有效地被脾脏吸收，从而增强其免疫调节功能。这些发现共同支持hMSC-EVs是一种极具前景的无细胞抗糖尿病治疗策略。

增强人骨髓间充质干细胞/基质细胞治疗糖尿病潜能的预处理/预适应策略：基础研究与临床应用启示

间充质干细胞（MSC）疗法在临床试验中的疗效差异很大，这既是由于细胞来源选择不同造成的内在差异，也是由于生产方法不标准化所致。为了最大限度地减少这种局限性并增强MSC的治疗潜力，研究人员探索了许多预处理/预适应策略，这些策略可以根据特定的疾病调整MSC的再生特性。已经引入了许多hMSC启动操作，其中包括暴露于炎症因子、小化学分子或生物分子、基因修饰或三维 (3D) 培养。我们讨论了一些有前景的预处理方法，这些方法可以增强 hMSCs 在 DM 中的治疗效果，并在表1中进行了总结。

临床结果：评估基于hMSC的疗法对1型糖尿病或2型糖尿病患者的疗效

在临床前研究中，hMSCs在治疗1型糖尿病和2型糖尿病动物模型中显示出卓越的疗效。来自不同来源的纯化hMSCs的给药也被认为对糖尿病患者具有临床安全性和有效性（表2），其治疗效果和安全性问题总结于补充表1中。

第一，在1型糖尿病临床应用中，hMSC疗法显示出保护残存β细胞功能和调节免疫的双重益处。 无论是自体还是异体来源的hMSC，移植后均能观察到患者C肽水平的改善或下降速度减缓，这表明内源性胰岛素分泌功能得到保护。同时，治疗伴随显著的免疫调节效应，如血清促炎因子水平下降和调节性T细胞频率升高。疗效与治疗时机密切相关，在疾病早期（新发患者）进行干预效果更佳，能够更显著地降低糖化血红蛋白并减少外源性胰岛素用量，部分患者甚至可短期停用胰岛素。

相关案例：

2020年，一项研究评估了同种异体人脂肪干细胞（hASCs）联合钙化醇治疗新诊断1型糖尿病（T1D）（< 3个月）患者的短期疗效。观察期结束时，与接受标准胰岛素治疗的对照组相比，治疗组的胰岛素剂量和糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。然而，治疗组和对照组的C肽水平无差异。联合治疗的血糖控制效应可能归因于治疗后免疫调节性CD8⁺FOXP3⁺调节性T细胞（Tregs）频率的显著上调。需要更大样本量和更长的随访期来进一步确定该疗法的安全性以及ASCs输注联合维生素D补充剂治疗新发T1D的疗效。

异体脂肪组织来源的基质/干细胞和维生素D补充剂治疗新发1型糖尿病患者：一项为期3个月的随访试点研究

2022年，Izadi等人进行了一项新诊断1型糖尿病患者的间充质干细胞移植：一项 I/II期随机安慰剂对照临床试验。本研究探讨了静脉注射两剂aBMSCs对1型糖尿病（T1D）患儿的治疗效果（早期/确诊后第一年与晚期/确诊后一年）。研究还考虑了运动和患者生活方式等因素，并对患者进行了至少一年的移植后随访。

间充质干细胞移植治疗新诊断的1型糖尿病患者：一项I/II期随机安慰剂对照临床试验

尽管外源性胰岛素剂量未减少，但该疗法通过使HbA1c正常化和控制患者的免疫反应（血清TNF-α降低，血清IL-4和外周血Treg细胞频率升高）取得了疗效。早期MSC移植较晚期移植更具优势，因为早期移植可更显著地降低HbA1c和血清TNF-α水平，但同时也会导致C肽以及血清TGF-β1、IL-10和IL-4水平显著升高。值得注意的是，运动可增强早期和晚期移植组的MSC移植疗效，从而改善生活质量和代谢指标。

第二，对于2型糖尿病患者，hMSC疗法能有效改善血糖控制并减少对胰岛素药物的依赖。 临床研究证实，移植后患者的糖化血红蛋白、空腹及餐后血糖水平显著下降，同时每日胰岛素需求量大幅减少，部分患者可停用胰岛素数月到数年。其作用机制包括改善外周组织的胰岛素敏感性和促进内源性胰岛素分泌，这体现在胰岛素抵抗指数和C肽水平的改善上。值得注意的是，疗效受患者病程、体重指数和基线代谢状态影响，病程短、胰岛功能尚存的患者获益更大，并且疗效可能随时间有所减弱。

相关案例：

2021年，在Nguyen及其同事开展的一项关键临床试验中，研究人员将骨髓间充质干细胞（BMSCs）分别通过静脉注射（IV）或腹腔注射（胰背动脉/DPA）的方式，分别输注给病程≤10年和病程>10年且BMI<23 kg/m²和>23 kg/m²的²型糖尿病（T2D）患者，并进行了近一年零三个月的随访。

2型糖尿病病程和肥胖会影响自体移植骨髓间充质干细胞/基质细胞的疗效

结果表明，给药途径并不影响BMSCs的疗效，但疗效与病程和患者的BMI密切相关。病程≤10年且BMI<23 kg/m²的T2D患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FBG）均显著降低，但疗效随时间推移而减弱（短期疗效）。值得注意的是，病程和BMI均不影响C肽水平，所有治疗组的C肽水平变化趋势一致。深入研究发现，2型糖尿病病程严重影响了BMSC的增殖率，抑制了BMSC的糖酵解和线粒体呼吸，并诱导了BMSC中线粒体DNA突变的积累，解释了10年或更长时间糖尿病BMSC疗效丧失的原因。

2022年，在一项针对平均病程10.06年的2型糖尿病患者的初步短期（约3个月）疗效和安全性评估中，作者报告称，hUC-MSCs可通过降低空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平以及减少降糖药物用量来改善高血糖，并改善胰岛β细胞功能。然而，随访期间未观察到胰岛素抵抗（IR）的显著改善，也未观察到空腹血糖（FCP）和胰岛细胞功能（PCP）的显著降低。

人脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的有效性和安全性

同年，hUC-MSCs的安全性和有效性也在中国2型糖尿病患者中进行了评估。研究人员将hUC-MSCs静脉注射到肘关节，每月一次，共三次，并对患者进行了为期一年的随访。结果显示，治疗显著降低了每日胰岛素需求量和HbA1c水平，并以时间依赖性的方式改善了胰岛素抵抗，表现为葡萄糖输注率的提高。仅有 20% 的患者达到了研究目标（随访结束时 HbA1c 水平 < 7.0% 且每日胰岛素用量减少≥50%）。

脐带间充质干细胞治疗中国2型糖尿病成人患者的疗效和安全性：一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验

第三，hMSC疗法的安全性和综合收益得到初步证实，但其疗效受多种因素影响。 总体而言，hMSC移植安全性良好，常见不良反应多为短暂且轻微的发热、头痛等，严重低血糖事件发生率较低，并能提升患者生活质量。然而，疗效在不同研究间存在差异，这主要与hMSC的组织来源、给药途径、患者选择标准有关。例如，脐带来源的hMSC在改善血糖和β细胞功能方面可能优于骨髓来源。这些因素凸显了在未来临床应用中优化治疗策略的重要性。

综上所述，上述研究表明间充质干细胞（MSCs）在控制1型糖尿病（T1D）或2型糖尿病（T2D）患者的代谢指标方面具有疗效。此外，MSC移植后患者的生理和心理生活质量均有所改善。值得注意的是，一些报告指出，MSC注射可能伴有短暂且易于消退的不良反应，例如腹痛、发热、疲劳、头痛、呕吐或注射部位出血。与标准胰岛素治疗相比，MSC移植显著降低了低血糖事件的发生率，表明基于MSC的糖尿病治疗具有良好的安全性。

间充质干细胞/基质细胞治疗糖尿病中的应用前景及局限性

间充质干细胞疗法因其来源丰富、免疫原性低和多机制作用展现出广阔的应用前景。 尤其是围产期组织（如脐带、华通氏胶）来源的MSCs，具有采集方便、增殖能力强等优势，已成为临床研究的理想候选。它们不仅能通过免疫调节（如抑制自身反应性T细胞、促进调节性T细胞）来治疗1型糖尿病，还能通过改善胰岛素抵抗、保护与修复胰岛β细胞来应对2型糖尿病，提供了传统疗法之外的全新治疗策略。

该疗法目前面临的主要挑战在于疗效的持久性、细胞本身的异质性以及最佳治疗策略的确定。 临床数据表明，单次MSC输注产生的降血糖等有益效果往往是短暂的，可能需重复输注或与其他药物/疗法联用以维持疗效。此外，不同组织来源的MSCs其治疗潜力可能存在差异，且细胞批次间固有的异质性也给治疗效果的一致性和安全性带来了挑战。

实现精准个体化治疗并优化给药途径是未来临床转化的关键。 疗效受到患者疾病病程、分期、代谢状况及生活方式等多种因素影响，因此需要根据详细的生化和病理特征精准筛选受益人群，早期干预效果通常更佳。同时，目前主要采用静脉注射，但细胞在体内的归巢效率（如可能滞留于肺部）和不同给药途径（如胰动脉注射）的优劣，仍需更多比较研究来优化。

未来的发展依赖于大规模标准化临床试验和创新技术的推动。 为了将MSC疗法常规应用于临床，必须开展设计统一、样本量足够的大规模临床试验。同时，利用单细胞RNA测序等技术可以更精确地鉴定和筛选具有最优治疗特性的MSC亚群。此外，基于MSCs的無细胞疗法，如细胞外囊泡，因其安全性更高、更易储存和标准化，正成为极具潜力的新方向，但其临床转化同样需要初步试验来验证安全性与有效性。

间充质干细胞/基质细胞治疗糖尿病的结论

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