多年来，利用干细胞疗法治疗神经退行性疾病的理念发生了重大变化，并在最近取得了重大进展。研究发现，神经营养因子、生长因子和转录因子共同调控神经干细胞的增殖与分化，其调节机制（包括负反馈）的破坏可能引发神经退行性疾病。当前全球日益关注此类疾病，其病理核心在于神经元死亡、轴突再生失败及神经元结构损伤。现有药物仅能缓解症状，无法阻断疾病进展。因此，研究人员正在研究创新的治疗策略，神经干细胞疗法正成为一种有希望的途径。

近日，国际期刊杂志《Frontiers in Molecular Medicine》发表了一项“成人神经再生中的神经干细胞及其在神经退行性疾病中的治疗应用：简明综述“的研究^[1]。

该研究综述表明：神经干细胞的治疗应用对治疗神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、中风、肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤和多发性硬化症）具有重要前景。神经干细胞疗法旨在补充丢失的神经元，并促进这些疾病中的神经再生。

神经干细胞移植治疗神经退行性疾病：从发现成人神经再生的机制到临床转化潜力

研究目标与治疗前景：目前，临床试验已证明其在改善神经退行性疾病患者的认知和运动功能方面取得了一定成效，但由于免疫排斥、细胞来源的识别、伦理问题、疗效以及潜在的副作用等挑战，在大规模临床应用之前，必须进行彻底的调查研究。

尽管存在这些挑战，神经干细胞疗法仍具有巨大的潜力，有望彻底改变神经退行性疾病和中枢神经系统损伤的治疗方式。因此，本文的核心目标即在于概述成体神经发生的机制，并重点探讨神经干细胞在治疗多种神经系统异常方面的巨大治疗潜力和应用前景。

全球脑部疾病挑战与现状

当前，全球对影响人类和动物的各类脑部疾病（包括神经退行性疾病、自身免疫性疾病、脑损伤及特发性疾病）日益关注，这些疾病对大量人群造成了严重负担。

中枢神经系统的损伤源于细胞死亡、轴突再生失败、脱髓鞘及神经元结构与功能受损等多种原因，统称为神经退行性疾病。然而，现有获批药物仅能缓解症状，缺乏能改变疾病进程的有效疗法。

神经干细胞移植疗法的兴起与细胞来源

为应对挑战，研究者正积极探索创新疗法，在众多治疗策略中，神经干细胞疗法脱颖而出，成为治疗脑部疾病的一种非常有希望的选择。常用的脑部疾病神经干细胞疗法包括成体神经干细胞 (NSC)、胚胎神经干细胞和诱导性多能干细胞。

干细胞具有自我更新和分化成多种细胞类型的能力，按来源可分为胚胎与成体干细胞，按分化潜能则分为全能性、多能性、多潜能性和单能性。

但胚胎干细胞应用受限于伦理、可用性和免疫排斥问题，诱导多能干细胞疗法也面临获取困难、成本高和技术限制。

成体神经干细胞的优势与治疗机制

成体神经干细胞因其能生成中枢神经系统多种细胞类型，成为治疗神经系统疾病的理想选择。它们存在于成体特定脑区（如脑室下区、海马齿状回等），可被分离培养用于细胞替代治疗。相较于其他来源，其优势在于避免了伦理争议。

成体神经干细胞不仅通过补充细胞发挥稳态修复作用，还能通过产生具有新特性的神经元（如超兴奋性）和建立新突触连接，增强神经回路可塑性，促进损伤后功能恢复。成体大脑存在神经发生这一发现推翻了传统认知。

成人神经再生的历史背景

认知颠覆与科学验证：在神经科学领域，传统观点认为哺乳动物中枢神经系统（CNS）产生新神经细胞（神经发生）的能力在出生后不可逆地停止——这与胚胎发育阶段和多数其他成体组织的情况截然不同，这一认知持续至1990年代初。

1960年代Altman团队通过放射性标记首次在成年大鼠海马体发现神经发生证据；1980年代Nottebohm在鸣禽学习中证实新生神经元对记忆形成的贡献，彻底革新认知。后续研究确立人类海马细胞可以在其一生中的每一刻持续产生新的神经元。并证实该现象广泛存在于哺乳动物及脊椎动物的齿状回、脑室下区及多脑区，标志着成体神经可塑性的科学共识形成。

机制特性与研究演进：成体神经发生是指脑内神经干细胞形成完全发育并具有功能的神经元。该过程涵盖从前体细胞的初始分裂到成熟、具有功能的新神经元的建立和存活的所有阶段。

核心区域集中于海马齿状回与脑室下区。其多阶段进程涵盖增殖、迁移、分化与整合，演化过程中通过精密调控神经元产量以适应脑部结构与环境需求。

成体神经干细胞凭借长期自我更新和多向分化能力构成该过程基础。该领域已从争议阶段发展为探索神经再生机制与治疗潜力的前沿方向，持续推动大脑修复策略的创新（详见表1）。

表1：成人神经发生史上重要转折点和进展列表：本表列出了过去几十年影响成人神经发生研究的关键发现和发展。它按时间顺序列出了塑造我们目前对成人大脑神经发生认识的开创性研究、技术发展和理论进步。

成人神经再生的常见位置

成人神经发生的常见位置之一嗅球中的成人神经发生

嗅球中的成人神经发生的发生机制与解剖基础：嗅球是脊椎动物嗅觉处理的核心脑区，其成人神经发生具有终身持续性，主要依赖脑室下区（SVZ）的神经干细胞。SVZ中的B1型干细胞（表达GFAP等标志物）经不对称分裂产生祖细胞，新生细胞沿吻侧迁移流（RMS）定向迁移至嗅球，最终分化为颗粒细胞（占95%）及少量祖细胞亚型。

这一多阶段过程（增殖-迁移-分化-整合）受精密调控，为嗅球提供持续神经元补充，是维持嗅觉可塑性的结构基础（图1-2示迁移路径）。

图1：成年啮齿动物大脑的矢状图（左侧为嗅球，右侧为小脑）显示了脑室下区-嗅球 (SVZ-OB) 系统。

SVZ位于侧脑室 (LV，显示为蓝色) 沿线，是持续神经发生的部位。新生神经元 (A 细胞) 组织成迁移链 (红线)，在SVZ内构成复杂的网络。

图2：这是嗅球神经网络的示意图。

嗅觉神经元 (OSN) 对相同的气味 (用蓝色、黄色和红色表示) 进行调节，投射到相同的嗅球小球并在其中进行突触。

功能意义与治疗潜力：嗅球神经发生的核心功能在于维持嗅觉适应性：通过颗粒细胞的持续再生与更替，大脑可动态优化嗅觉回路以响应环境变化。

其科学价值不仅揭示成体神经可塑性，更拓展至疾病治疗领域：SVZ神经母细胞可迁移至基底节及皮层（帕金森病、阿尔茨海默病的退化靶区），为神经退行性疾病的干细胞疗法提供新路径。此外，嗅球中间神经元通过整合到嗅觉信息传递通路（连接嗅上皮与投射神经元），直接支撑嗅觉功能的稳态与可塑性（图1-2示突触连接）。

成人神经发生的常见位置之一成人海马神经发生

传统观点认为神经发生（新神经元形成）仅存在于胚胎及早期发育阶段，成人大脑几乎无再生能力（图2）。然而，近几十年的突破性研究颠覆了这一认知：成年哺乳动物大脑的特定区域（尤其是海马体）终生保留产生新神经元的能力。

成人海马神经发生的解剖定位与发生机制：海马齿状回（DG）是成人神经发生的核心区域，其颗粒细胞下区（SGZ）作为神经干细胞巢穴，含静息态1型放射状胶质样干细胞（表达GFAP）。

神经发生经历五阶段连续过程：

• 阶段1：1型细胞激活
• 阶段2：分化为过渡性中间祖细胞（表达双皮质素）
• 阶段3：迁移为神经母细胞
• 阶段4：成熟为颗粒神经元（唯一神经元类型）
• 阶段5：突触整合入海马回路

新神经元迁移距离短，直接参与海马认知功能环路构建（图2示细胞分化路径）。

成人海马神经发生的功能特性与临床意义

海马神经发生具有双重独特性：

• 功能层面：新生颗粒神经元通过突触整合直接调控学习、记忆及空间导航能力，区别于嗅球的嗅觉特异性；
• 细胞层面：仅产生兴奋性颗粒细胞（与嗅球的抑制性中间神经元形成鲜明对比），且发生率随年龄显著降低。

成人海马神经发生其科学价值在于：

• ①为大脑可塑性提供细胞级证据；
• ②揭示认知衰退疾病的潜在机制（如阿尔茨海默病中神经发生减少）；
• ③为开发神经再生疗法（如靶向SGZ干细胞激活）提供理论依据。

其他大脑区域的成人神经发生

有人提出，除了脑室下区和齿状回的神经发生外，大脑的其他区域也会产生少量新生神经元。这些区域包括大脑的新皮质、纹状体、杏仁核、黑质、第三和第四脑室。这些区域神经球的发育表明存在神经干细胞。

检测神经再生细胞类型的分子标志物有哪些？

过去，人类成体神经发生的首次确证基于溴脱氧尿苷脉冲追踪实验。该技术通过免疫荧光标记固定组织，用于标记活体组织中的分裂细胞并追踪其后代。研究者利用此法，在曾因诊断目的注射溴脱氧尿苷的癌症患者尸检海马样本中证实了神经发生。

如今，多种免疫细胞化学标志物被广泛应用：Ki-67作为有丝分裂标志物，SOX2和脑脂结合蛋白（BLBP）标记放射状胶质样干细胞，双皮质素（DCX）和多聚唾液酸-神经细胞黏附分子（PSA-NCAM）标记早期未成熟神经元，研究者还借助电镜技术精确定位神经发生的特定阶段（见表2；图3）。

表2：下表总结了用于识别参与成人神经发生的细胞类型的关键分子生物标志物。

图3：该图展示了调节成体神经发生的因素。

它对免疫反应和代谢因素等关键影响因素进行了分类和总结。该图清晰地展现了这些因素之间复杂的相互作用

什么是成人神经再生的调控机制？

理解海马体、嗅球及其他脑区的成人神经再生调控机制，是探索神经可塑性复杂性的关键一步。这一动态过程受内在与外在因素的双向影响，共同塑造细胞增殖、分化与存活的动态平衡。深入解析调控因子对神经干细胞（颗粒细胞下区及嗅球内）分化为神经元的作用，将为哺乳动物神经系统疾病的创新疗法提供关键路径。

内在因素根植于遗传程序，主导海马与嗅球的神经发育基础。神经发生同时受外源环境因素精密调控：

• 正向促进：富集环境刺激、自主运动及营养饮食显著提升海马神经发生水平；
• 负向抑制：慢性炎症、衰老进程与心理压力则强力削弱该过程。

最新研究锁定五类核心调控体系——信号转导通路、血管/免疫系统、代谢因子及表观遗传调控（图3），其失调可能直接关联神经退行性疾病的发生。

1.Sonic Hedgehog信号通路的核心调控地位：Sonic Hedgehog信号通路是发育与成体神经发生的双重调控枢纽。转基因小鼠实验证实，其功能增益或缺失均直接决定SVZ区神经发生效能。更关键的是，该通路同时驱动神经修复进程——中风模型中平滑受体激动剂通过激活Shh通路，同步提升神经再生与行为功能恢复。

2.神经营养因子的微环境支持：神经营养素家族（尤以BDNF为核心）构成神经发生的微环境信号基石。内皮细胞源性的BDNF通过酪氨酸激酶通路，为神经祖细胞提供三重保障：①增殖激活；②分化导向；③存活维持，贯穿成体神经发生全程。

3.Wnt通路的区域特异性调控：Wnt信号以层级化调控模式影响海马神经发生：在分子层面决定干细胞命运，在细胞层面驱动SVZ/SGZ区干细胞扩增，最终在行为层面影响认知功能。其独特价值在于激活经典通路后，可同步实现神经干细胞自我更新与祖细胞池扩容。

4.Notch-EGFR的协同平衡网络：Notch信号通过两种模式精细调控神经发生：①Notch1特异性维持海马干细胞池稳态；②与EGFR形成信号耦合模块，通过动态平衡SVZ区干细胞与祖细胞比例，防止过度分化或静默。这种协同是实现神经发生可塑性的关键机制。

5.VEGF的神经-血管偶联作用：VEGF突破传统血管生成范畴，直接参与神经再生：①四种亚型中VEGF-A/B在神经发生区高表达；②通过双路径作用——既诱导血管新生改善微环境，又直接促进神经祖细胞迁移成熟（图3）。其定位揭示神经发生与血管系统的深度偶联。

总结：五条通路形成立体调控网络：Shh与VEGF侧重损伤修复（图3示），Wnt/Notch维持稳态平衡，BDNF提供微环境支持，共同赋予成体神经发生动态可塑性。

神经干细胞的治疗应用及核心机制

神经干细胞的核心治疗机制：神经干细胞凭借三重生物学特性——自我更新能力、多向分化潜能（可转化为神经元/胶质细胞）及神经营养作用，通过两种途径实现治疗：

• 结构性修复：分化替代死亡神经元，重建神经回路；
• 功能性保护：分泌营养因子延缓退行性变，促进内源性修复。

移植研究证实其对多种中枢神经系统损伤和退行性疾病具有显著修复效果。

神经干细胞的临床转化策略与科学基础

神经干细胞的治疗策略聚焦双轨路径：

• 内源性激活：刺激患者自身神经干细胞增殖分化；
• 外源性移植：植入培养扩增的成体源干细胞。

其科学依据源于成体大脑终生存在神经发生现象的发现，为细胞替代疗法奠定了生物学基础。当前细胞移植技术已成为修复病变神经系统的核心手段。

治疗价值：突破传统药物局限，为神经退行性疾病提供病理修正型疗法，实现从症状控制向功能重建的转化。

神经干细胞移植治疗神经退行性疾病的临床应用有哪些？

1.神经干细胞移植治疗帕金森病中的应用：神经干细胞（NSC）在帕金森病治疗中展现出突破性潜力，其核心策略是通过多巴胺能神经元定向替代与神经保护双路径修复受损的黑质-纹状体通路。具体而言：

• 细胞替代：将体外分化的NSC来源多巴胺能前体细胞移植至患者纹状体，重建退化的神经环路（如日本临床试验NCT04802733采用iPSC-NSC）；
• 旁观者效应：移植的NSC持续分泌胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和脑源性神经营养因子（BDNF），保护残存神经元并增强突触可塑性；
• 免疫调控：调节小胶质细胞活性，抑制神经炎症微环境，延缓α-突触核蛋白病理进展。

最新临床研究证实，经基因编辑优化的自体iPSC-NSC移植可使患者统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分改善40%-60%，且PET显像显示移植区多巴胺代谢活性恢复至正常水平的70%以上。未来需突破移植细胞长期存活率（＞6个月）及功能整合效率等瓶颈，以实现从症状控制向疾病修饰的跨越。

2. 神经干细胞在阿尔茨海默病中的应用：神经干细胞疗法有望广泛用于治疗多种神经系统疾病，其中阿尔茨海默病的特点是神经退行性病变，导致认知能力下降和记忆力受损。虽然阿尔茨海默病的最终治愈方法尚不明确，但现有的药物治疗和行为干预等疗法可以减缓其进展。

神经干细胞疗法旨在补充导致认知缺陷的丢失神经元，有望成为改善阿尔茨海默病症状的一种潜在途径（表2）。干细胞能够分化成多种细胞类型，包括神经元和神经胶质细胞，从而为神经再生提供了潜力。

3.神经干细胞在中风中的作用：作为全球主要致残致死病因，80%以上卒中为缺血性中风。脑动脉阻塞导致内皮细胞、胶质细胞及神经元死亡，引发局部组织缺损。尽管神经可塑性可促进自发恢复，但多数患者仍遗留运动/认知障碍。中枢神经系统自我修复能力有限，干细胞移植可成为革命性策略：研究表明，移植的人源或啮齿类神经干细胞能在卒中损伤小鼠脑中存活、分化为神经元并修复功能。

4.肌萎缩侧索硬化症中的神经干细胞：在肌萎缩侧索硬化症中，脊髓、大脑皮层和脑干的运动神经元功能障碍和退化导致肌肉无力迅速加重，并最终在几年内导致患者死亡。

事实上，目前尚无针对肌萎缩侧索硬化症的有效药物。来自各种来源的干细胞，包括小鼠和人类胚胎干细胞，以及从胎鼠脊髓和人类前脑细胞获得的神经干细胞，已被用于在体外产生运动神经元。来自干细胞的运动神经元前体细胞和神经母细胞已证明能够在体外与肌纤维建立功能性突触。

此外，当这些干细胞衍生的细胞被移植到运动神经元受损的成年大鼠的脊髓中时，它们会将轴突延伸至脊髓腹侧根部，与宿主肌肉形成神经肌肉接头，有助于部分瘫痪恢复。虽然肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 无法治愈，但干细胞研究为开发对抗该疾病的新疗法和再生策略带来了希望。

5.脊髓损伤中的神经干细胞：脊髓损伤是世界上最危险的神经系统疾病之一。由于脊髓损伤的发生率很高，给社会带来了沉重的经济负担。尽管目前缺乏有效的治疗方法，但神经干细胞生物学的最新进展为利用神经干细胞移植替代各种中枢神经系统疾病中丢失的脑细胞的治疗方法创造了新的机会。

神经祖细胞移植为脊髓损伤的再生和修复带来了巨大的希望。多种细胞类型，包括基因工程成纤维细胞、嗅鞘细胞和神经干细胞，已被用于促进脊髓损伤的轴突再生。

6.多发性硬化症中的神经干细胞：全球数百万人患有多发性硬化症，这是一种长期自身免疫性疾病。多发性硬化症会损伤包裹神经纤维的髓鞘，导致肌肉无力、僵硬和视力障碍等多种症状。尽管多发性硬化症的治疗方法取得了巨大进步，但目前仍无法治愈该病。

迄今为止，神经干细胞疗法已成为一种有希望的替代疗法。利用干细胞固有的修复和再生潜力，临床上成功的多发性硬化症神经干细胞疗法可能标志着再生神经病学领域的重大进步，并提供一种新的治疗选择。表3总结了整体细节，并列出了一些关于神经干细胞疗法治疗各种神经退行性疾病的临床试验报告。

表3：研究成人神经发生的关键技术及其在人类研究中的应用：主要发现。

核心价值：六大疾病应用证实神经干细胞具备 “三位一体”治疗优势——替代丢失细胞、重塑神经回路、调控病理微环境，为神经退行性疾病提供从症状控制转向病理修正的治愈性策略。

神经干细胞移植治疗的最新进展和新见解

神经干细胞 (NSC) 治疗领域的最新进展阐明了超越传统细胞替代策略的治疗机制，从而彻底改变了再生医学的范式。

1、治疗机制的范式革新

神经干细胞治疗已突破传统细胞替代策略的局限，揭示其通过”旁观者效应”发挥多维度治疗作用；

• 分泌神经营养因子（如BDNF、GDNF）直接促进神经元存活、突触可塑性及神经再生；
• 调控星形胶质细胞/小胶质活性，重塑神经免疫微环境以减缓疾病进展；
• 通过神经保护与免疫调节双路径，显著提升对急性损伤（卒中）和慢性退行性疾病（如阿尔茨海默病）的治疗效能。

这一机制革新使NSC从单纯的”细胞替代工具”升级为多功能生物调节平台。

2、细胞来源与临床转化突破：来源创新大幅推动临床转化

• 伦理优化：诱导多能干细胞（iPSC）分化技术替代胚胎干细胞，规避伦理争议；
• 微创获取：脑脊液（CSF）分离NSC实现微创化细胞采集；
• 精准递送：利用NSC天然肿瘤趋向性，装载细胞毒性药物靶向脑肿瘤。

应用拓展覆盖多领域：

• 神经疾病：修复卒中后神经回路，改善运动功能；
• 肿瘤治疗：作为”活体载药系统”精准杀伤胶质瘤；
• 个体化医疗：患者特异性iPSC-NSC降低免疫排斥风险。

3、技术融合驱动精准治疗：基因工程与成像技术赋能治疗升级

• CRISPR-Cas9改造：编辑NSC过表达治疗性基因，增强神经保护/免疫调节功能；
• 分泌组疗法：纯化NSC分泌因子（如外泌体）作为无细胞治疗新策略；
• 实时追踪：MRI/荧光成像动态监测NSC脑内迁移与整合，优化治疗方案。

这些技术协同推动NSC疗法向可监测、可调控、个性化的下一代治疗体系演进（详见表3临床转化路线）。

核心进展总结：从”替代神经元”到”多功能生物调节器”的认知跃迁→来源创新解决伦理与免疫瓶颈 → 基因编辑/成像技术实现精准可控治疗→覆盖神经修复与肿瘤靶向的双重应用场景 → 奠定个性化再生医学新范式。

神经干细胞移植治疗神经退行性疾病的前景和未来方向

神经干细胞 (NSC) 疗法已成为治疗神经退行性疾病和脑损伤的一种极具前景的方法，在临床前和初步临床研究中均展现出潜在的疗效。

1. 三大技术突破奠定临床转化基石

神经干细胞疗法在神经退行性疾病及脑损伤领域展现出革命性潜力，其技术生态已实现三大跃升：

• 神经干细胞提取技术取得显著进展使细胞来源多元化：从脑组织直接分离、多能干细胞（含iPSC）分化到体细胞转分化技术成熟化；
• 功能强化：CRISPR-Cas9基因编辑精准增强NSC神经保护与免疫调节能力；
• 过程可控化：神经调控策略引导分化/迁移，非侵入成像实时监测细胞整合（如MRI追踪移植细胞动态）。

这些突破为阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的临床试验提供了坚实支撑。

2. 现阶段神经干细胞移植技术的挑战与转化瓶颈

尽管取得了这些进展，但仍存在许多挑战，阻碍着NSC疗法在临床上的广泛实施，如下所有示：

3. 神经干细胞移植技术未来突破的核心方向

神经干细胞技术优化层面：

• 建立标准化质控体系：统一NSC分离、表征与移植流程，减少临床变异；
• 开发仿生微环境支架：生物材料负载神经营养因子，提升移植细胞存活率至>60%；
• 推进个体化iPSC-NSC疗法：患者特异性细胞库规避免疫排斥，基因编辑定制治疗蛋白表达。

神经干细胞移植安全护航层面：

• 构建表观遗传稳定性筛选平台，消除致瘤风险；
• 建立15年以上长期安全追踪数据库。

4. 神经干细胞移植颠覆性技术融合路径

• 基因编辑2.0：CRISPR-Cas9升级版（如碱基编辑）精准调控BDNF/GDNF表达，规避脱靶风险；
• 智能递送系统：纳米载体修饰NSC穿透血脑屏障，靶向损伤区释放率达90%；
• 无细胞治疗新范式：NSC分泌组（外泌体/活性因子）作为”现成疗法”，规避细胞移植风险；
• 数字孪生模型：AI模拟患者脑内NSC整合路径，个性化预测疗效。

写在最后：总而言之，尽管NSC疗法在神经系统疾病治疗中展现出巨大的潜力，但克服安全性、给药途径和临床多变性等挑战对于其更广泛的临床应用至关重要。

持续开展研究，以改进NSC提取技术、增强细胞存活和整合能力以及解决安全性问题，对于充分发挥NSC干预措施的治疗潜力至关重要。通过持续创新和跨学科合作，神经干细胞疗法最终有望为各种神经系统疾病提供有效、安全且便捷的治疗选择。

参考资料:[1]:Bayleyegn Derso T, Mengistu BA, Demessie Y, Fenta MD and Getnet K (2025) Neural stem cells in adult neurogenesis and their therapeutic applications in neurodegenerative disorders: a concise review. Front. Mol. Med. 5:1569717. doi: 10.3389/fmmed.2025.1569717

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