神经修复杂志：2025年神经干/祖细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展

脊髓损伤（SCI）是一种严重的神经系统疾病，会导致活动能力受损、感觉障碍和自主神经功能紊乱。神经干/祖细胞（NSPCs）移植被认为是一种促进功能恢复的有效方法，目前大多数研究集中于SCI的早期阶段。

神经修复杂志：2025年神经干/祖细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展

在此背景下，国际期刊杂志《Journal of Neurorestoratology》发表了一篇“神经干/祖细胞移植疗法治疗慢性脊髓损伤”的研究综述，综述表明开展人神经干/祖细胞移植治疗脊髓损伤的研究具有很高的价值和意义。在移植NSPC的动物模型中，已验证了多种潜在的机制，包括神经中继形成、微环境调控、刺激内源性干细胞、轴突再生和萌芽以及髓鞘再生。多项已完成的临床试验已证实hNSPC移植治疗SCI患者的可行性、安全性和功能疗效。

神经修复杂志：2025年神经干/祖细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展

脊髓损伤的概述与治疗现状

创伤性脊髓损伤（SCI）是指脊髓结构和功能受损，导致损伤平面以下运动、感觉和自主神经功能障碍，并伴有痉挛、神经源性膀胱、肠道功能障碍和神经性疼痛等并发症，常导致瘫痪。SCI全球发病率的上升以及缺乏有效的治疗方法，使得患者生活质量下降，预期寿命缩短，给个人、家庭和社会带来沉重负担。<sup>3</sup> 目前，SCI的治疗策略包括急性期早期手术减压、脊柱固定、改善脊髓灌注以及使用皮质类固醇，随后在病情稳定后进行康复治疗以最大限度地恢复功能。尽管这些专业护理降低了死亡率，但许多患者在慢性期仍面临严重的永久性神经功能缺损和残疾。

脊髓损伤的病理机制与细胞移植策略

SCI在病理生理学上分为原发性损伤和继发性损伤，时间上可分为急性期（<48小时）、亚急性期（48小时至14天）、过渡期（14天至6个月）和慢性期（>6个月）。急性期和亚急性期的主要病理特征是细胞功能障碍和死亡，包括神经元、胶质细胞和其他非神经源性细胞，以及囊性空腔的形成。在过渡期和慢性期，损伤趋于成熟，表现为非神经损伤核心、星形胶质细胞瘢痕边缘和保留但反应性增生的神经组织。

神经修复杂志：2025年神经干/祖细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展

慢性期的主要病理变化包括反应性星形胶质增生伴持续的胶质瘢痕形成、慢性炎症、囊肿和脊髓空洞的形成，以及轴突的瓦勒氏变性。因此，细胞移植被视为一种有前景的策略，通过替代丢失的细胞和结构，促进神经保护、免疫调节、胶质瘢痕消退、轴突再生和髓鞘再生，从而改善功能恢复。特别是神经干/祖细胞（NSPC）移植，在动物模型中显示出恢复神经连接和功能改善的长期益处，且联合治疗策略如使用神经营养因子、生物材料、药物和其他疗法被探索以增强移植效果。

神经干细胞治疗脊髓损伤的移植时机的重要性与临床挑战

SCI后不同阶段移植的神经干细胞其特性受脊髓微环境动态变化的影响。许多研究专注于亚急性期移植，但慢性期移植可能因微环境和存活神经元反应性的变化而具有不同的治疗效果。重要的是，大多数临床患者处于慢性期，因此针对慢性SCI的临床试验对于发现潜在治疗效果至关重要，这有助于优化移植时机和策略。

本综述重点关注利用不同来源的神经干细胞（NSPC）进行慢性脊髓损伤（SCI）移植的研究进展。我们讨论了人类神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的临床试验，重点关注安全性和可行性这两大主要临床疗效指标。长期随访数据也显示出令人鼓舞的临床治疗效果。

人神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的临床试验

尽管细胞移植领域仍有许多实际和生物学问题需要严格解决，但近几十年来，基于既有动物实验的细胞疗法已在临床实践中得到逐步发展。雪旺细胞、巨噬细胞、嗅鞘细胞以及包括神经干细胞（NSCs）和间充质干细胞在内的多种干细胞都已被研究。然而，这些疗法在患者临床试验中尚未获得可重复的临床疗效证据。尽管如此，基于神经干细胞（NSPCs）的疗法被视为一个新的契机，相关的临床试验已证实了将细胞移植到受损脊髓的可行性和长期安全性。我们的检索策略发现了六项已发表的关于髓内移植NSPCs的研究，以及在clinicaltrials.gov网站注册的三项正在进行的临床试验。

人胎儿脑或脊髓来源的神经干/祖细胞移植治疗脊髓损伤的临床试验

在临床试验中移植的神经干细胞主要为人胎儿脑来源的神经干细胞（HuCNS-SC®，美国Stemcells公司）和人胎儿脊髓来源的神经干细胞（NSI-566细胞，美国Neuralstem公司）。

一项2015年报告的韩国关于人胎儿脑来源神经干/祖细胞移植治疗慢性脊髓损伤的临床试验，纳入了19例创伤性颈髓损伤患者作为实验组，其中包括17例完全性感觉运动缺陷患者、2例完全性运动但非完全性感觉缺陷患者，并设15例未接受细胞移植的患者作为对照组。为期1年的随访显示，19名移植患者中有5名患者的美国脊髓损伤协会损伤分级得到改善，具体为2例（A级→C级）、1例（A级→B级）和2例（B级→D级）；同时还表现出其他益处，包括运动评分提高和电生理测试反应改善，这证明了神经干/祖细胞移植治疗慢性脊髓损伤的安全性和有效性。但该研究受限于患者数量少和随访时间短。随着干细胞培养技术的持续发展，已有数款神经干细胞产品问世并进入临床试验。

人类胎儿脑源性神经干/祖细胞移植治疗创伤性颈椎脊髓损伤患者的临床试验

HuCNS-SC®的安全性已在多项针对其他疾病（包括神经元蜡样脂褐质沉积症、佩梅病和肌萎缩侧索硬化）的已完成的临床试验中得到证实。用于细胞移植的手动髓内注射技术已在患者中进行测试，以进一步阐明人体中细胞剂量和体积的放大问题。

2018年，一项具有里程碑意义的多中心I/IIa期试验，通过手术将HuCNS-SC®移植到12名AIS分级为A级或B级的受试者的胸段脊髓，并收集了长达6年的随访数据，包括安全性评估、感觉阈值测量和神经影像学数据。研究揭示了该疗法的短期和长期手术安全性与可行性，初步疗效评估识别出部分节段性感觉改善，但未发现运动功能相关评分的改善。

慢性颈胸脊髓损伤患者髓内移植人神经干细胞的安全性研究进展

基于本研究确定的胸段脊髓损伤患者的安全性特征，一项II期增量剂量安全性和有效性研究提供了至少9个月的随访数据，证明HuCNS-SC®移植用于慢性颈髓损伤是安全可行的，并且在总体平均功能结局指标上显示出改善趋势。然而，由于申办方提前终止研究，随访数据有限。接受12个月随访的受试者数量太少，无法就临床疗效得出进一步结论。

2018年，在首批使用人脊髓来源神经干/祖细胞的临床试验之一中，4名T2–T12节段脊髓损伤患者接受了六次NSI-566细胞的双侧中线立体定向注射。移植后18-27个月的随访数据显示，所有受试者均未出现严重不良事件，仅有两名受试者检测到部分神经功能改善。然而，该研究纳入的患者数量少，且最大的局限性在于缺乏对照组。

一项针对慢性脊髓损伤的神经干细胞移植的首次人体I期研究

正在进行的针对慢性脊髓损伤的hNSPC移植临床试验

目前， ClinicalTrials.gov网站上注册了三项针对慢性脊髓损伤（SCI）患者的hNSPC移植临床试验。 NCT01772810 I期临床试验于2014年8月启动，该试验旨在评估将人脊髓来源的神经干细胞（NSC）移植到慢性AIS A级SCI患者体内的安全性。 NCT04205019 I期临床试验于2020年11月14日启动，旨在评估鞘内注射Neuro-Cells治疗慢性创伤性完全性（AIS A级）或不完全性（AIS B/C级）SCI的安全性。 NCT02688049 II期临床试验于2016年1月启动，该试验在局部瘢痕清除和全面的术后康复、心理和营养干预后，使用NeuroRegen支架移植NSC。表3列出了纳入的针对慢性SCI的NSPC移植临床试验的特征。

表3.人类NSPC 移植治疗慢性脊髓损伤的临床试验。

作者、年份、国家/地区	标题PMID NCT	参与者	细胞来源	受伤部位	研究设计阶段	移植部位	联合疗法	随访持续时间	主要结局指标
人类胎儿脑源性神经干细胞
Shin, J. 等人， 2015，韩国⁷³	PMID 26568892，KCT0000879 人类胎儿脑源性神经干/祖细胞移植治疗创伤性颈椎脊髓损伤患者的临床试验	ep = 34 tp = 34 cp = 15 ip = 19	人类胎儿脑源性神经干细胞	C3–C8	单中心、开放标签、非随机对照 I/IIa 期研究	病灶中心前后各5 毫米处	没有任何	1年	安全性：未发现脊髓损伤、脊髓空洞或肿瘤形成、神经功能恶化以及神经性疼痛或痉挛加剧的证据。疗效：19例移植患者中有5例AIS分级改善：2例（A→C级），1例（A→B级），2例（B→D级）；对照组1例患者AIS分级改善（A→B级）。
Levi, A. 等人， 2018，美国⁷⁷	PMID 28541431；NCT01321333；NCT 02163876 人类神经干细胞髓内移植治疗慢性颈胸脊髓损伤的安全性研究进展	ep = 43 tp = 41 cp = 12 ip = 29	人类胎儿脑源性神经干细胞（HuCNS-SC®）	C5–C7 T2–T12	多中心、单盲、对照I/II 期试验	脊髓损伤	没有任何	1年	安全性：与细胞或手动髓内注射相关的安全问题不存在。
Curt, A. 等人，2020，瑞士和加拿大⁷⁸	PMID 32698674；NCT 01217008 受损脊髓是干细胞移植的合适靶点	ep = 12 tp = 12 cp = 0 ip = 12	人类胎儿脑源性神经干细胞（HuCNS-SC®）	T2–T11	多中心、开放标签、对照II 期研究	损伤部位的上方和下方	没有任何	6年	安全性：手术相关不良反应：脑脊液漏、假性脑膜膨出等。未出现临床功能恶化，也未发现肿瘤。疗效：12例患者中有5例出现节段性感觉改善。
Levi, A. 等人， 2019，美国⁷⁹	PMID 30180779；NCT 02163876 人类神经干细胞移植治疗慢性颈椎脊髓损伤的多中心研究的临床结果	ep = 31 tp = 16 cp = 4 ip = 12	人类胎儿脑源性神经干细胞（HuCNS-SC®）	C5–C7	多中心、单盲、对照II 期试验	病灶中心头侧和尾侧	没有任何	1年	安全性：MRI未显示脊髓损伤加重、新病灶或脊髓空洞形成，移植组在免疫抑制期间仅发生1例与感染相关的手术严重不良事件。疗效：上肢肌肉力量评分（UEMS）和GRASSP评分均有所提高。
Ghobrial等人，2017，美国和加拿大⁸⁰	PMID 28899046；NCT 02163876 人类神经干细胞移植治疗慢性颈椎脊髓损伤：II期临床试验12个月时的功能结果	ep = 17 tp = 5 cp = 1 ip = 4	人类胎儿脑源性神经干细胞（HuCNS-SC®）	C5–C7	多中心、开放标签、对照II 期研究	损伤中心的头侧和尾侧	没有任何	1年	安全性：未发生与脊髓注射相关的严重不良事件。疗效：对照组和治疗组在ISNCSCI和GRASSP评分方面均有相似的改善。
人类胎儿脊髓来源的神经干细胞
Curtis, E. 等人， 2018，美国⁸¹	PMID 29859175；NCT 01772810 一项针对慢性脊髓损伤的神经干细胞移植的首次人体I期研究	ep = 4 tp = 4 cp = 0 ip = 4	人类胎儿脊髓来源的神经干细胞（NSI-566）	T2–T12	单中心、开放标签、非对照I 期临床试验	在损伤部位周围剩余组织边缘外侧1 毫米处	没有任何	18-27个月	安全性：无手术相关并发症，无自发性或诱发性疼痛，MRI 检查未发现安全问题。疗效：在4 例患者中的2 例中，使用ISNCSCI 运动和感觉评分检测到1 至2 个级别的神经功能改善。
在clinicaltrials.gov网站上注册的正在进行的临床试验
戴建，2016，中国	NCT02688049 NeuroRegen Scaffold™联合间充质干细胞或神经干细胞治疗慢性脊髓损伤的疗效和安全性	ep = 30	神经干细胞或间充质干细胞	C5–T12	单中心、随机、双盲 I/II 期试验	脊髓损伤	NeuroRegen支架	2年	安全性和有效性研究
de Munter JP 等，2019，西班牙	NCT 04205019 脊髓损伤中干细胞的安全性	ep = 10	神经细胞（含有自体新鲜干细胞）	C5–T12	单中心、开放标签I 期	脊髓损伤	没有任何	2年	安全性研究
Ciacci, J., 2022, 美国	NCT 01772810 人类脊髓来源神经干细胞移植治疗慢性脊髓损伤的安全性研究	ep = 8	人类胎儿脊髓来源的神经干细胞（Neuralstem公司）	T2–T12 C5–C7	单中心、开放标签、非对照I 期研究	脊髓损伤	没有任何	5年	安全性研究

此外，首个针对亚急性完全性脊髓损伤患者的iPSC衍生神经干细胞移植人体临床试验已经启动。 82未来还需要进一步验证hiPSC或hESC衍生的hNSPC移植在慢性脊髓损伤患者中的安全性和有效性。

总之，目前针对慢性脊髓损伤的神经干细胞移植疗法主要以安全性和可行性作为主要临床疗效指标。关于临床疗效的进一步结论需要纳入更多患者、进行更长时间的随访并设置匹配的对照组。然而，若无法明确证实供体细胞的存活，临床疗效的意义似乎不大。提供有利的移植微环境，例如有效的免疫抑制或降低移植细胞的免疫原性，以支持移植的神经干细胞的存活、分化和整合至关重要。需要采用先进的成像或光遗传学方法来验证移植细胞的功能活性。临床转化不仅在于改进临床前设计，后续临床试验的设计和实施也至关重要。目前已制定了脊髓损伤临床试验的指导原则。

总结与展望

干细胞研究是脊髓损伤（SCI）治疗的十大研究重点之一。神经干细胞（ NSPC）移植已显示出良好的治疗潜力。目前有多种NSPC可供使用，包括来源于胚胎或成体中枢神经系统（CNS）的NSPC、胚胎干细胞（ESC）、诱导多能干细胞（iPSC）以及非神经细胞的直接重编程。一些针对慢性SCI的细胞移植研究使用了啮齿动物来源的NSPC，但这些NSPC不太可能移植到人体。因此，开展人NSPC（hNSPC）移植治疗慢性SCI的研究具有很高的价值和意义。在移植NSPC的动物模型中，已验证了多种潜在的机制，包括神经中继形成、微环境调控、刺激内源性干细胞、轴突再生和萌芽以及髓鞘再生。多项已完成的临床试验已证实hNSPC移植治疗SCI患者的可行性、安全性和功能疗效。

然而，每项动物实验或临床试验的异质性限制了研究结果的准确性和精确性。移植人神经干细胞（hNSPCs）治疗慢性脊髓损伤（SCI）似乎具有潜力，但其应用仍存在局限性。 hNSPCs移植的来源、类型、质量、剂量、给药途径、细胞移植时间、临床疗效观察期以及疗效指标等均需进一步研究。我们强烈建议，由脊髓损伤细胞移植治疗领域的研究人员组成一个专门研究小组，专门探讨上述问题，这具有重要意义。

未来，通过使用更有效的单一或多种细胞类型、更合理的移植策略以及细胞疗法与其他疗法（例如药物、生物材料和基因疗法）的联合应用，可以提高移植疗效，这些疗法能够增强神经元活性或调节慢性脊髓损伤的微环境。目前基于人神经干细胞（hNSPCs）的联合策略的临床前研究主要集中在ChABC、跑步机训练和生物材料方面，这些策略显示出治疗潜力，但尚不足以转化为临床应用，无法有效改善患者的神经功能。一些新兴的生物技术和工程策略可以促进脊髓损伤的修复，这些技术和策略或许可以与hNSPC移植疗法相结合，从而取得更好的疗效。

主要参考资料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2324242625000452#bib78

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