视网膜色素上皮（RPE）细胞的功能障碍或丧失是多种黄斑变性疾病（如年龄相关性黄斑变性、Stargardt病等）的核心病理机制。 RPE作为一层具有多种关键功能的单层细胞，不仅为感光细胞提供营养支持，还参与视黄醛代谢和吞噬感光细胞外节盘膜。其损伤将直接导致感光细胞退化与中心视力丧失。近年来，基于人多能干细胞治疗黄斑变性的相关研究为这类疾病提供了新的治疗思路，并已进入临床探索阶段。

hPSC来源的RPE细胞治疗策略

hPSC主要包括胚胎干细胞（human embryonic stem cells, hESCs） 与诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）。它们能够分化为RPE细胞，并通过以下形式进行移植：

1. 细胞悬液移植：通过视网膜下注射输送hPSC来源的RPE细胞。

2. 细胞片层移植：将RPE细胞在可降解或非降解支架上培养成单层后植入，例如基于聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）支架的RPE单层，或使用ORMOCER®等材料作为载体膜。

3. 复合移植：尝试移植RPE-脉络膜复合物或视网膜类器官片。

2025年多能干细胞治疗黄斑变性及其他眼病的临床研究进展

1. 干性年龄相关性黄斑变性（Dry AMD）与Stargardt病（SMD）

干性AMD的地理萎缩（GA）阶段及SMD目前均缺乏有效治疗方法，因此成为hPSC-RPE疗法的重要研究方向。

早期临床尝试：2011年，美国Advanced Cell Technology（后为Ocata Therapeutics）最早开展hESC来源RPE细胞（MA09-hRPE）悬液治疗SMD（NCT01345006）与干性AMD（NCT01344993）的临床试验。部分患者视力提升10–15个字母，但研究者指出晚期患者视力评估可靠性有限。

胚胎干细胞治疗黄斑变性的试验：初步报告

后续，英国启动了一项针对SMD的MA09-hRPE的额外试验（NCT01469832）。该试验对视网膜结构和功能的空间相关性进行了更详细的分析，但12个月时，所有接受治疗的患者均未发现显着获益，这可能是由于纳入研究的患者病情已发展到晚期。

2015年，韩国CHABiotech公司也进行了MA09-hRPE临床试验，在SMD患者中观察到12至19个字母的改善（NCT01625559），在干性AMD患者中提升1–9个字母（NCT01674829）。然而，未治疗的对侧SMD眼亦提升了9个字母，而未治疗的AMD眼反而下降6至20个字母，提示需谨慎解读这些改善结果。

利用胚胎干细胞衍生的视网膜色素上皮治疗黄斑变性：亚洲患者的初步结果

2015年，Cell Cure Neurosciences（Lineage Cell Therapeutics子公司）开发的OpRegen产品进入临床。该产品为冷冻保存的hESC衍生RPE细胞悬液，经玻璃体切除术及视网膜切开或经脉络膜上腔途径注入视网膜下腔（NCT02286089）。结果显示，重度视力损害患者病程仍呈进展，但轻度患者的视力可维持或改善（-2至+24个字母），说明在疾病早期患者中实现疗效更为可行。 2023年，该产品的II期试验（NCT05626114）已启动。

同年，中国西南医院开展了一项未冷冻保存的RPE细胞治疗SMD的研究（NCT02749734）。研究优化了细胞递送方式，以避免细胞弥散至玻璃体腔并引发RPE暴露于细胞因子后导致的增殖性玻璃体视网膜病变。结果显示，术后1–4个月视力稳定或短暂提升，但至60个月时有3例患者出现视力下降。 2015年，巴西圣保罗大学启动了一项比较RPE单层移植与悬液移植的研究（NCT02903576），结果尚未公布，仅在SMD患者中观察到非显着性视力提升。

2016年，Regenerative Patch Technologies公司将hESC衍生RPE以非冷冻保存的细胞片形式植入干性AMD患者（NCT02590692）。这种基于支架的细胞层可模拟Bruch膜的支持功能，从而提高移植细胞的存活与功能。16名受试者中，4名在12个月后视力提升超过5个字母。尸检随访结果显示，移植物在2年后仍存活，且无明显炎症或免疫排斥反应。 3年中位随访显示，移植眼改善超过5个字母的比例较高，但样本量不足以达到统计学显着性。

细胞片层/支架技术突破：美国NIH国家眼科研究所的Kapil Bharti团队开展了基于自体iPSC-RPE 的I/IIa期临床试验（NCT04339764）。该研究使用可生物降解的PLGA支架，将患者自体iPSC来源的RPE单层移植至视网膜下空间，旨在评估其安全性与可行性。

2025年，RPESC-RPE细胞治疗干性AMD的早期临床结果：安全性良好并显现视力改善信号

2. 湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD）

湿性（新生血管性）AMD的标准治疗为抗VEGF抗体抑制异常血管生成，效果显着，但无法逆转RPE退化。目前，基于hPSC来源的RPE细胞悬液及细胞片疗法均在湿性AMD临床中探索。 首个hiPSC来源细胞治疗试验于2013年由日本理化学研究所的高桥政代（Masayo Takahashi）发起（UMIN000011929）。该研究将自体hiPSC衍生RPE细胞片（1.3×3 mm）植入一名湿性AMD患者眼内，未使用免疫抑制剂。结果显示，4年后移植物仍存活，且在1年与4年时视力稳定，无需额外抗VEGF治疗。

2015年，英国Moorfields眼科医院的Pete Coffey团队在两名患者中植入了聚酯膜支撑的RPE单层（NCT01691261）。两名患者12个月后均提升超过20个字母，显示hPSC产品的明确疗效。然而5年后，一名患者视力下降至比基线低2个字母，另一名仍较基线高9个字母，提示移植物可能部分丢失。移植区持续色素沉着的观察表明，移植物可能在5年后仍存在。

中国西南医院亦在湿性AMD患者中应用与SMD相同的RPE细胞悬液方案（NCT02749734），但注射细胞量提高十倍（100万/眼），3名患者均出现视力提升（增加11–26个字母）。

一项利用人胚胎干细胞衍生的视网膜色素上皮细胞治疗早期Stargardt黄斑变性的I期临床试验：5年随访

2021年，高桥政代团队在神户市眼科医院启动了另一项湿性AMD研究（UMIN000026003），使用HLA匹配的同种异体iPSC衍生RPE悬液且未施免疫抑制。 5名患者中，2名提升超过10个字母，3名视力稳定，随访1年确认移植物仍存活。

3. 其他眼科疾病

hPSC疗法也逐渐应用于其他眼科疾病的治疗探索：

色素性视网膜炎：法国（NCT03963154）、日本（jRCTa050200027）及中国（NCT03944239）均有研究团队尝试hESC或iPSC来源的视网膜类器官或RPE细胞片移植，部分研究显示移植细胞可存活，但视力改善有限。

角膜疾病：日本大阪大学西田幸司团队（UMIN000036539）使用hiPSC衍生角膜上皮细胞片治疗角膜缘干细胞缺乏症，2年随访显示4例患者中3例症状改善，且无需全身免疫抑制。

针对水疱性角膜病变的角膜内皮细胞移植试验（CLS001）也已启动。

视网膜病变：加州大学戴维斯分校（NCT01736059）探索了自体骨髓CD34+干细胞玻璃体内注射治疗视网膜病变（如糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞）的可行性，初步结果显示其在安全性和视力改善方面具有一定潜力。

技术挑战与未来方向

细胞制备与储存：iPSC分化RPE的效率、稳定性及大规模生产仍是挑战。弗劳恩霍夫协会的“KryoRet”项目致力于优化hiPSC来源视网膜植入物的生产、长期储存和运输，通过控制冷冻过程和机器学习进行质量控制。

免疫排斥风险：尽管自体iPSC理论上可避免免疫排斥，但同种异体移植（如HLA匹配的iPSC产品）仍需关注免疫反应。多数试验未报告严重排斥，但长期安全性需进一步观察。

最佳移植策略：细胞悬液操作简便但细胞存活与整合效率低；细胞片层更模拟生理结构但手术复杂。未来需结合生物材料（如PLGA支架、ORMOCER®膜）优化移植效果。

患者选择与疗效评估：早期干预可能在疾病早期阶段取得更好疗效。例如，Cell Cure Neurosciences的OpRegen在轻度AMD患者中显示视力维持或改善（-2至+24个字母），而重度患者效果有限。

总结与展望

hPSC来源的RPE治疗在黄斑变性的临床应用中展现出良好的安全性与初步疗效，多项早期临床试验表明移植细胞可长期存活并可能稳定甚至改善视力。随着细胞制备技术、支架材料及手术方式的不断优化，以及针对更早期患者的研究开展，hPSC疗法有望为干性AMD、Stargardt病、湿性AMD及其他视网膜退行性疾病提供突破性治疗手段。

未来的核心在于通过规模化、自动化的细胞生产体系（如弗劳恩霍夫协会开发的系统）及精准的个体化治疗方案，推动这一再生医学策略向临床常规应用的转化。

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