糖尿病（DM）的特征是高血糖，并由此引发多种全身性并发症。基于干细胞的再生疗法在治疗包括糖尿病及其相关并发症在内的多种慢性疾病方面具有革命性的潜力。

最新综述！干细胞治疗5大糖尿病并发症的多维度机制与临床应用

2025年11月15日，国际期刊杂志《Stem Cell Reviews and Reports》发表了一篇“干细胞再生疗法在糖尿病诱发全身并发症管理中的应用”的研究综述[1]。

本文重点阐述了间充质干细胞（MSCs）在糖尿病引起的全身性表现（例如胰岛β细胞、皮肤、神经、视网膜和肾脏组织的损伤）方面的再生潜力。

结果表明：间充质干细胞治疗糖尿病并发症旨在通过缓解内质网应激甚至将健康线粒体转运至受损细胞来增强β细胞功能；改善氧化应激和线粒体功能障碍（视网膜及神经损伤的关键过程）；减轻纤维化、恢复肾小球功能、增强血管稳定性、促进血管生成和创面愈合。富含生物活性代谢物的MSC分泌组物还具有视网膜和神经保护作用。

一、再生医学与干细胞

再生医学是一个新兴的交叉学科领域，其重点在于利用干细胞修复受损组织。该领域旨在刺激体内内源性干细胞，或通过输注外源性干细胞、其衍生细胞或产品，或功能性组织和器官来修复和替换受损区域内的细胞。再生医学为因疾病或损伤导致的组织缺失或受损提供了组织再生的可能性。

近年来，干细胞疗法的应用取得了显著进展，为治疗各种退行性疾病带来了希望。原始干细胞在特定刺激下可分化成各种类型的特化细胞。它们还具有自我更新的能力，能够维持组织稳态并修复缺失或受损的细胞和组织，从而为再生疗法奠定了基础。

干细胞可分为多种类型（图1），包括多能干细胞或胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）、多能干细胞（MSCs）和单能干细胞（USCs）。

图1：不同类型的干细胞及其来源

胚胎干细胞（ESCs）：胚胎干细胞（ESCs）具有多能性，最早由Thomson于1998年成功分离，来源于囊胚的内细胞团，能够分化为人体内所有类型的细胞。由于具备自我更新和分化为所有体细胞的潜能，ESCs在治疗应用、药物研发和早期发育研究方面展现出巨大前景，但因其获取过程涉及胚胎破坏，引发了严重的伦理争议，导致各国制定了严格的监管框架。尽管潜力巨大，但在许多宗教和文化背景下，破坏胚胎的做法仍持续引发伦理担忧。

诱导多能干细胞（iPSCs）：诱导多能干细胞（iPSCs）的发展在很大程度上缓解了ESCs的伦理问题，它们通常来源于成体细胞（如皮肤），通过重编程回到类似胚胎干细胞的多能状态，具备分化为几乎任何细胞类型的能力。

iPSCs避免了伦理争议，降低了免疫排斥风险，因此在个体化治疗中展现出显著前景，成为再生医学的宝贵工具。然而，该技术仍面临基因组不稳定性和重编程效率不一致等挑战，但已在一定程度上减轻了与ESCs相关的伦理顾虑。

间充质干细胞（MSCs）：间充质干细胞（MSCs）是一类多能干细胞，可从骨髓、脂肪组织、脐带等多种来源获取（图2），与ESCs不同，其引发的伦理争议较少，促进了在医学中的广泛应用。

二、糖尿病及其病理生理学

糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，其特征是血糖水平持续升高。糖尿病的发生是由于胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或两者兼有。

疾病分型与核心病因：糖尿病主要源于胰岛素分泌的绝对或相对不足。该疾病主要分为两种核心类型：

• 1型糖尿病由自身免疫系统攻击并导致胰岛β细胞大量丢失，造成胰岛素分泌的绝对缺乏，通常早年发病且需终身依赖胰岛素治疗；
• 而2型糖尿病则主要由胰岛素抵抗（身体细胞对胰岛素反应迟钝）和随之而来的胰岛素相对分泌不足共同引起，其发生与遗传、肥胖及不良生活方式密切相关，已成为当前全球主流的糖尿病类型。

全球负担与关键驱动机制：2型糖尿病在全球范围内构成了巨大的健康负担，其患病率正持续快速增长。年龄增长、久坐、不良饮食和肥胖等多种风险因素，会通过诱发慢性的低度炎症来推动疾病进程。

这种炎症状态是导致内皮功能障碍和胰岛素抵抗的关键环节，并且研究证实，它介导的“代谢记忆”效应会长期影响疾病的进展，即便后续血糖控制改善，其负面影响仍会持续，加剧血管并发症的风险。

慢性高血糖与全身性并发症：糖尿病的根本危害在于持续的高血糖状态所引发的广泛代谢紊乱。这种紊乱会损害几乎全身所有器官系统，导致严重的微血管和大血管并发症。常见的受累器官包括肾脏（引发糖尿病肾病）、眼睛（导致糖尿病视网膜病变）、心脏和大脑（增加心脑血管疾病风险），这些并发症是影响患者生活质量和预后的主要因素（图3）。

图3：糖尿病相关的全身并发症：该图显示了与糖尿病相关的全身表现或合并症。

三、间充质干细胞对胰腺的糖尿病的影响（β细胞损伤）

间充质干细胞在恢复胰岛β细胞功能方面的治疗潜力

近期研究表明，MSCs具有缓解对传统药物治疗无效的2型糖尿病（T2DM）患者症状的潜力。

多项动物实验证实了MSCs在改善糖尿病相关代谢紊乱（包括高血糖、胰岛素抵抗和全身炎症）方面的独特优势。尽管间充质干细胞治疗2型糖尿病的疗效已在理论上被提出数十年，但其潜在机制仍不甚明了。以下内容将概述MSCs治疗胰腺中T2DM不同病理生理过程的各种可能机制。

促进β细胞再生与功能恢复：MSCs治疗T2DM的核心机制之一在于其对胰腺β细胞的再生与保护作用。一方面，MSCs在特定条件下能够被诱导分化为胰岛素生成细胞，直接补充受损的β细胞。另一方面，更重要的机制是通过其强大的旁分泌功能，释放多种生长因子和营养因子，促进胰腺内源性β细胞的再生与增殖。

四、间充质干细胞对糖尿病神经系统的影响（神经病变）

间充质干细胞（MSCs）在修复糖尿病所致神经病变中的治疗潜力

直接修复神经与改善微环境：MSCs通过多种机制直接促进受损神经的修复。它们能够增强坐骨神经的血流、提高毛细血管密度，从而改善神经的血液供应。同时，MSCs能促进髓鞘的再生、增加突触密度，并恢复神经元和星形胶质细胞的正常结构。

五、间充质干细胞对糖尿病肾脏的影响（肾病或糖尿病肾病）

间充质干细胞（MSCs）在修复糖尿病所致肾病中的治疗潜力

精准归巢：主动迁移至损伤部位的修复能力

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的首要潜力在于其能够主动“归巢”至肾脏损伤部位。这一过程受多种分子精密调控，其中基质细胞衍生因子-1（SDF-1）与其在MSC表面表达的受体CXCR4构成的关键信号轴起着核心引导作用。通过非凋亡性的膜出泡进行迁移，并借助基质金属蛋白酶（MMPs）穿越血管内皮和基底膜，MSCs最终能精准抵达肾脏的靶向损伤区域，为后续的修复作用奠定基础。

干细胞治疗展现肾脏保护作用：荟萃分析（90名患者）显示其可改善糖尿病肾病的肾功能与早期损伤标志物！

无细胞治疗：分泌组与外泌体的核心修复机制

MSCs的核心治疗潜力很大程度上通过其分泌组（包括条件培养基和外泌体）实现，这代表了一种前景广阔的“无细胞治疗”策略。这些分泌组分相较于直接使用细胞本身，能取得更优的疗效，同时省去复杂的细胞培养步骤并降低免疫排斥风险。

研究表明，MSC来源的外泌体可通过下调在糖尿病肾病中异常激活的mTOR信号通路，进而激活保护性的自噬，有效减轻肾损伤、改善肾功能指标（如肌酐和尿素氮）并抑制肾纤维化（图6）。

图6：间充质干细胞在修复肾损伤中的治疗潜力：该图展示了移植的间充质干细胞在降低蛋白尿和维持肾小球滤过率方面的潜力。

多靶点调控：抗炎与免疫调节作用

MSCs及其外泌体通过多靶点分子调控发挥强大的抗炎和免疫调节作用。例如，脐带来源MSCs分泌的miR-146a-5p，可以通过作用于TRAF6-STAT1信号通路，促进巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎、促修复的M2型极化。这种对局部免疫微环境的重塑，能有效减轻肾脏的炎症反应，从而在多种肾病模型中帮助恢复肾功能，展现了其针对糖尿病肾病复杂病理环境的综合治疗能力。

六、间充质干细胞对糖尿病视网膜病变的影响

间充质干细胞（MSCs）在修复糖尿病视网膜病变中的治疗潜力

多源性修复：靶向血管与神经的双重保护

间充质干细胞（MSCs）的治疗潜力首先体现在其多来源性和对糖尿病视网膜病变核心病理——血管与神经损伤的协同修复上。骨髓、脂肪、牙髓及脐带等多种组织来源的MSCs均被证明能有效改善视网膜状况。

例如，骨髓来源的MSCs具备卓越的归巢能力，能整合到受损的视网膜组织；而脂肪来源的MSCs不仅能改善视网膜电图（ERG）所评估的功能、减少细胞凋亡和血管渗漏，还能分化为周细胞样细胞，直接稳定血管。

这些不同来源的细胞共同作用，通过直接整合和旁分泌信号，为受损的视网膜血管系统和神经组织提供了双重保护。

核心机制：旁分泌作用与神经保护效应

MSCs发挥治疗作用的核心机制在于其强大的旁分泌功能。它们释放的分泌组中含有丰富的神经营养因子，如神经生长因子（NGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）等。这些因子能够促进神经元存活、轴突生长和细胞黏附，从而对抗糖尿病视网膜病变中关键的神经退行性变进程。

牙髓和脐带来源的干细胞尤其显示出显著的神经保护效应，能特异性增强视网膜神经节细胞（RGCs）的存活并促进轴突再生，从根源上保护视觉通路。

新兴策略与复杂调控：细胞外囊泡与因子平衡

MSCs的治疗前景已延伸至其衍生产品，尤其是细胞外囊泡（EVs），它代表了无细胞治疗的新兴策略。这些囊泡装载有多种营养因子、mRNA和microRNA，能将损伤微环境重塑为有利于修复的状态。

然而，其作用机制存在复杂性，例如囊泡携带的VEGF和IGF等因子具有“双刃剑”效应：当表达失控时会加剧病理性新生血管，但在微环境精确调控下却能支持健康的血管再生。这提示未来的治疗需着眼于精准利用MSCs及其产物，以趋利避害，最大化其修复潜力。

七、间充质干细胞对糖尿病引起的皮肤伤口的影响（慢性糖尿病伤口）

核心机制：旁分泌作用与细胞外囊泡介导的修复

间充质干细胞治疗糖尿病创面的核心潜力在于其强大的旁分泌作用，而细胞外囊泡是这一过程的关键介质。研究表明，MSCs的大部分治疗效应并非通过直接分化，而是通过释放细胞外囊泡来实现的。这些囊泡携带复杂的生物活性物质，展现出与母细胞相似的免疫调节和促血管生成特性。

有趣的是，不同来源的囊泡其修复侧重点不同，例如骨髓来源的囊泡主要促进细胞增殖，而脂肪来源的囊泡则更显著地刺激血管生成，这为精准治疗提供了依据。

技术创新：工程化策略与智能递送系统

为提升治疗效果，研究人员已开发出多种先进的工程化策略和递送系统。

• 一方面，通过基因工程手段对MSCs或其囊泡进行改造，可以显著增强其修复能力，例如表达内皮型一氧化氮合酶的工程化外泌体，能更有效地调节免疫微环境和促进血管生成。
• 另一方面，利用智能生物材料（如整合了MSC外泌体的多功能水凝胶）作为递送载体，不仅能持续释放治疗因子，还能通过诱导巨噬细胞向促修复的M2表型极化来主动重塑创面微环境，协同促进愈合。

疗效优化：预处理与精准的微环境调控

MSCs的治疗潜力还可以通过预处理和微环境调控策略得到进一步优化。例如，在含胶原的培养环境中预处理MSCs，可显著增强其后续在体内的再生能力，具体表现为加快伤口闭合、促进胶原沉积、改善再上皮化乃至诱导毛囊新生。

这些策略的核心在于通过外部干预预先“激活”或“赋能”MSCs，使其在植入复杂的糖尿病创面后，能更有效地调控细胞外基质重塑、激活关键信号通路，从而将不利的损伤微环境逆转为有利于组织修复的状态。

八、间充质干细胞治疗糖尿病并发症的临床试验

用于治疗糖尿病所致系统性并发症的临床试验

我们通过访问网站 https://clinicaltrials.gov/，使用关键词“Mesenchymal Stem Cells”（间充质干细胞）和“Diabetes”（糖尿病），检索了有关MSC疗法在糖尿病所致器官损伤中应用的临床试验。与本文主题相符的临床试验列于表1中。

表1：用于治疗糖尿病相关全身并发症的基于间充质干细胞疗法的临床试验

结论

多效性治疗潜力：靶向核心病理机制

间充质干细胞代表了一种革命性的治疗策略，其价值在于能够靶向糖尿病多种并发症的共同病理基础。它们通过强大的旁分泌作用，释放多种生物活性因子，在减轻全身性炎症、氧化应激和改善线粒体功能障碍方面展现出显著潜力。

这种多效性使其为治疗β细胞功能障碍、神经病变、视网膜病变、糖尿病足溃疡及肾脏疾病等多种棘手并发症带来了希望，实现了从单纯控制症状向促进组织修复与再生的根本性转变。

临床转化的核心挑战：安全性与疗效优化

尽管前景广阔，但MSCs的临床转化仍面临一系列亟待解决的挑战。当前亟需全面优化培养方案、统一细胞来源与给药标准（包括途径、剂量和时机），以最大限度地确保治疗的一致性与长期安全性。此外，提高移植后的细胞存活率和植入效率是发挥其最佳疗效的关键，同时必须严格评估和防范诸如继发感染和潜在致瘤性等不良反应风险。

未来方向：机制阐明与技术创新并进

要实现该疗法在大样本人群中的广泛应用，未来的核心任务在于充分阐明其精确的作用机制，从而建立更完善、更具转化价值的治疗方案。这需要将临床前研究的成果有效转化为广泛应用的疗法。

随着对机制理解的深化，并结合基因工程、新型递送系统等技术创新，基于MSCs的疗法有望超越传统对症管理，为全球数百万糖尿病患者提供能实现组织再生和持久疗效的根治性解决方案。