间充质干细胞（MSCs）是成体干细胞（ASCs），具有修复受损细胞、发挥抗炎反应和产生免疫调节作用等特性，并能显著诱导分化为胰岛素分泌细胞（IPCs），从而为细胞替代疗法和糖尿病疾病模型提供源源不断的β细胞。鉴于这些显著优势，MSC疗法可能是治疗糖尿病最有前景的策略。本文重点探讨间充质干细胞治疗糖尿病：是理想候选疗法吗？
间充质干细胞：治疗糖尿病的理想候选疗法
糖尿病（DM）是一组代谢性疾病，其特征是由于胰腺激素胰岛素分泌不足或功能障碍导致葡萄糖代谢紊乱，最终引发一系列严重的并发症，并已成为全球流行病，发病率急剧上升。糖尿病通常分为两大类：1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。T1DM的特征是胰岛β细胞自身免疫性破坏，导致严重的胰岛素缺乏；而T2DM则是由胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍共同导致的。尽管包括口服降糖药和外源性胰岛素注射在内的常规治疗方法可以改善高血糖相关症状或暂时提高靶组织的胰岛素敏感性，但这些治疗方法既不能逆转疾病进展，也不能修复细胞功能障碍。因此，探索根治糖尿病的有效方法至关重要。
间充质干细胞治疗糖尿病：是理想候选疗法吗？
寻找可用于替代受损或丢失的β细胞的种子细胞，或许是治愈糖尿病的一种很有前景的方法。既往报道显示，胰岛细胞已被移植到患者体内，以替代功能丧失的胰岛细胞，并成功改善了胰岛素需求。然而，由于供体短缺、免疫排斥以及严重的术后并发症，其应用受到限制。幸运的是，间充质干细胞（MSCs）因其低免疫原性和自我更新能力而备受关注，它们可以被诱导分化为胰岛素分泌细胞（IPCs），并在糖尿病治疗领域引起了广泛关注。更重要的是，MSCs还具有免疫调节和抗炎特性，已被广泛用于治疗重型再生障碍性贫血、多发性硬化症和非酒精性脂肪性肝炎等免疫性疾病。此外，间充质干细胞可以分泌一些细胞因子，这有利于改善胰腺的微环境，从而保护胰岛功能，甚至逆转受损的细胞功能。
一、IPCs移植
01、核心机制（为什么IPCs移植重要）
IPCs（胰岛样细胞）移植是间充质干细胞治疗糖尿病的关键策略之一。其核心在于，通过体外诱导将MSCs高效分化为具有功能的IPCs，再移植至体内以调节血糖。表1列出了已发表的关于MSCs分化为IPCs的文献，这些IPCs已被证实可在体外和体内对葡萄糖刺激产生良好反应。
| 细胞来源 | 诱导间充质干细胞分化为缺血预适应干细胞 | 移植方法及结果 |
|---|---|---|
| 大鼠骨髓间充质干细胞[ 26 ] | 第 1 阶段，第 6 天：10 ng/ml bFGF、10 ng/ml EGF、2% B27 | 移植方式：腹腔内注射 |
| 第 2 阶段，6 天：10 ng/ml HGF、10 ng/ml b-cellulin、10 ng/ml AA、10 mmol/L NA、2% B27 | 结果：IPC移植改善胰岛素水平的效果优于MSC移植。 | |
| 人类骨髓间充质干细胞[ 24 ]； | 第一阶段，3天：55 nmol/L TSA，无血清DMEM培养基 | 移植方法：将细胞装载于2个TheraCyte胶囊中，然后移植到腹直肌鞘下。 |
| 小鼠骨髓间充质干细胞[ 28 ] | 第二阶段，7天：10 nmol/L GLP-1，10% FBS，DMEM：DMEM/F12 | 结果：移植的细胞对葡萄糖有反应并能分泌胰岛素。移植后4周，血糖值恢复正常。 |
| 大鼠脂肪间充质干细胞[ 29 ] | 第一阶段，2天：10 mmol/l NA，0.5 mmol/l β-巯基乙醇和无血清高糖DMEM（25 mmol/l） | 移植方式：移植到脾脏远端 |
| 第二阶段，26 天：30 ng/ml FGF，10 mmol/l NA 和无血清高糖 DMEM (25 mmol/l) | 结果：IPC移植显著降低了血糖水平。而且，IPC在体内确实对葡萄糖负荷有反应。 | |
02、诱导方式与研究进展（研究怎么做的）
目前主流的诱导方法分为基因工程与化学诱导两类。基因工程法效率较高，但因其成本高昂、操作复杂且病毒载体潜在风险而受限。相比之下，化学诱导法使用Activin A、烟酰胺等无免疫原性、易于标准化的小分子化合物，通过模拟胰腺发育环境，分阶段将MSCs诱导为IPCs，在实践中应用更广。
研究证明，经化学诱导获得的IPCs在体内外均能对葡萄糖刺激产生良好反应。例如，Karimi等利用维格列汀等化合物组合，使脂肪来源MSCs的胰岛素释放量提升至对照组的3.6倍；Mahmoud等的研究进一步表明，将此类IPCs移植入糖尿病动物模型，可长期维持正常血糖，其效果甚至优于直接移植MSCs。
03、存在的挑战（问题与不足）
尽管前景广阔，该技术仍面临挑战：化学诱导可能缩短细胞存活时间；其体内转分化的有效性仍需更确凿证据；此外，IPCs仍可能引发一定程度的免疫或炎症反应。这些是未来研究需要突破的关键点。
2、临床间充质干细胞移植治疗糖尿病
2.1. MSCs治疗1型糖尿病的临床研究
病因与治疗现状：1型糖尿病（T1DM）本质上是一种自身免疫疾病，其核心病理是T细胞介导的胰岛β细胞被特异性破坏。这个破坏过程犹如一个“沉默杀手”，在病程早期难以察觉，只有当体内高达80%以上的β细胞被损毁后，胰岛素分泌能力严重衰竭，疾病才会临床发作。因此，患者必须依赖每日外源性胰岛素注射来维持生命，因为胰岛素是调节葡萄糖摄取与代谢、掌控细胞能量储存与利用的关键激素。
当前疗法的局限与风险：然而，这种赖以生存的皮下注射疗法并不符合生理状态，其调控方式粗糙。外源性胰岛素无法像健康胰岛β细胞那样，对血糖波动做出瞬时、精准的反应，即无法实现“葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）”这一精密生理过程。这种调节失衡导致两大后果：一是无法有效平复餐后血糖高峰，长期以往会驱动微血管与大血管等慢性并发症的发生；二是由于药代动力学延迟，药物作用与身体需求不匹配，致使危险的急性并发症——低血糖仍频繁发生。
为了改善这一困境，许多科学家正致力于利用间充质干细胞（MSC）治疗糖尿病。一些临床项目已获批准。截至2025年10月，临床试验注册中心（http://www.clinicaltrials.gov）收录了27项关于MSC治疗1型糖尿病（T1DM）的临床研究，其中大部分研究使用脐带间充质干细胞（UC-MSC），包括华通氏胶间充质干细胞（WJ-MSC）和骨髓间充质干细胞（BM-MSC）治疗糖尿病，另有一项研究使用月经血来源的MSC，还有一项研究使用脱落牙齿来源的MSC治疗T1DM。本综述并非以糖尿病并发症的治疗为主要内容。表2列出了除糖尿病并发症治疗外，用于评估移植MSC治疗T1DM的已发表文献。
Carlsson 的研究 [ 39 ] 是一项开放标签的单中心随机对照试验，旨在首次评估自体骨髓间充质干细胞 (BM-MSCs) 治疗新诊断的 1 型糖尿病 (T1DM) 的安全性和有效性。所有在随访期间接受自体 BM-MSCs 治疗的患者均耐受良好，未发生不良事件。此外，大多数随机分配至 MSC 治疗组的患者在研究期间混合餐耐量试验 (MMTT) 中 C 肽反应能力有所提高，与对照组相比，峰值 C 肽反应和 MMTT C 肽反应的 Δ 值均有所增加 [ 39 ]。
然而，在本研究中，MSCs 治疗前 C 肽峰值、C 肽、糖化血红蛋白 (HbA1c) 和胰岛素需求量均无显著改善，仅与对照组相比有显著改善。Hu 等 [ 40 ] 和 Cai 等 [41] 的研究也支持了这一观点。
[ 41 ]报道称，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗后患者的代谢指标显著改善，这一结果令人鼓舞，前景可期。这些研究均未发现明显的副作用，证明了间充质干细胞疗法的安全性。
| 发布 | 细胞资源 | 注射法 | 注射剂量 | 后续时间 | 疗效评价指数 | 结果 | 不良事件 | 研究设计 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Carlsson 等人[ 39 ] | 自体骨髓间充质干细胞 | 静脉滴注 | 2.75 × 10^6 个细胞/千克 | 12个月 | MMTT、AUC、HbA1c、C肽、胰岛素需求 | 在混合餐耐量试验（MMTT）中，对照组患者在第一年C肽峰值和C肽曲线下面积（AUC）均出现平均下降。相比之下，接受间充质干细胞（MSC）治疗的患者则保持了这些反应。 | 无副作用 | 开放式、单中心、随机试点研究 |
| 胡等人[ 40 ] | WJ-MSC | 静脉输注 | 1.5–3.2 × 10^7 个细胞/千克 | 24个月 | 空腹血糖 (FBG)、餐后血糖 (PBG)、糖化血红蛋白 (HbA1c)、皮质醇磷酸酯 (CPGR)、C肽、谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA)、胰岛素需求量 | 在随访期间，HbA1c 和 C 肽均明显优于治疗前值或对照组患者。 | 无明显不良反应 | 随机双盲研究 |
| Cai 等人[ 41 ] | 脐带间充质干细胞和自体骨髓单核细胞 | 通过胰动脉输注 | 1.1 × 10^6 个细胞/千克 | 12个月 | AUCC-pep、HbA1c、FBG、C肽、胰岛素需求 | 治疗耐受性良好。一年后，接受治疗的患者的代谢指标有所改善。 | 短暂性腹痛；穿刺部位出血；上呼吸道感染 | 随机、对照、开放标签研究 |
MSC治疗T1DM的安全性和有效性已在动物实验中得到验证，目前正处于小样本临床试验阶段。许多相关研究已经启动或正在进行中。
2.2. MSC疗法治疗2型糖尿病的临床研究
2型糖尿病（T2DM）是由免疫功能障碍和炎症引起的，而免疫功能障碍和炎症可能是T2DM中胰岛素抵抗发展的关键因素。据报道，间充质干细胞（MSC）疗法有望有效治愈糖尿病并改善胰岛素抵抗，这已在动物试验中得到验证。
此外，截至2025年10月，ClinicalTrials.gov（http://www.clinicaltrials.gov ）收录了21项关于MSC疗法的临床研究，其中7项已完成。表3列出了已发表的关于移植MSC治疗T2DM的文献。在这些已发表的研究中，已证实MSC疗法可以有效降低空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，减少胰岛素需求，并在随访期间改善胰岛素抵抗，证明MSC疗法在临床试验中具有显著疗效。
在这些临床评估中，也观察到一些副作用，包括发热、皮下血肿、恶心、呕吐、头痛和轻度低血糖；幸运的是，这些患者在接受对症治疗后症状即可缓解，且无严重并发症或副作用。然而，这些研究的随访时间均仅为12个月，不足以进行长期副作用和并发症的评估。尽管面临诸多挑战，但目前令人欣慰和鼓舞的结果表明，间充质干细胞疗法是一种很有前景的2型糖尿病治疗方法，预示着糖尿病治疗新时代的到来。
| 发布 | 细胞资源 | 注射法 | 注射剂量 | 注射次数 | 后续时间 | 功效评价指数 | 结果 | 不良事件 | 研究设计 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Liu 等人[ 42 ] | WJ-MSC | 脾动脉注射；静脉注射 | 1 × 10^6 个细胞/千克 | 两次 | 12个月 | 糖化血红蛋白、C肽、空腹血糖、餐前血糖、胰岛素需求量、炎症标志物、T淋巴细胞计数 | WJ-MSC 移植显著降低了葡萄糖和糖化血红蛋白水平，改善了 C 肽水平和 β 细胞功能，并降低了全身炎症标志物和 T 淋巴细胞计数。 | 发热、皮下血肿、恶心、呕吐和头痛 | 开放标签、单中心、非随机研究 |
| Bhansali等人[ 43 ] | 自体骨髓间充质干细胞 | 胰上动脉注射；肘前静脉注射 | 1 × 10^6 个细胞/千克 | 两次 | 12个月 | 胰岛素需求量、糖化血红蛋白 (HbA1c)、C肽 | BM-MSC 疗法显著降低了 2 型糖尿病患者的胰岛素剂量需求，并改善了刺激性 C 肽水平。 | 无明显不良反应 | 随机、单盲、安慰剂对照研究 |
| Bhansali 等人[ 44 ] | 自体骨髓间充质干细胞和自体骨髓单核细胞 | 胰上动脉注射；肘前静脉注射 |
|
两次 | 12个月 | ISI、胰岛素、HbA1c、C肽、HOMA-IR、HOMA – β、HOMA-S、GLUT-4、IRS-1 | 自体骨髓间充质干细胞 (BM-MSC) 和自体骨髓单核细胞 (BM-MNC) 均可使 2 型糖尿病患者持续减少胰岛素用量，其中 MSC 可改善胰岛素敏感性，而 MNC 可增加 C 肽反应。 | 恶心呕吐、局部外渗、轻度低血糖 | 随机、单盲、安慰剂对照研究 |
| Kong 等人[ 45 ] | UC-MSC | 静脉注射 | 1 × 10^6 个细胞/千克 | 三次 | 6个月 | FPG、PBG、HbA1c、C肽、T细胞亚群 | 疗效组患者的 FBG 和 PBG 在 UMSC 输血后显著降低。 | 轻微短暂发热 | 随机、单盲、安慰剂对照研究 |
| Chen 等人[ 46 ] | UC-MSC | 胰上动脉注射；肘前静脉注射 | 1 × 10^6 个细胞/千克 | 四次 | 6个月 | FPG、PBG、HbA1c、C肽、HOMA-IR |
|
低血糖事件 | 随机、单盲、安慰剂对照研究 |
| Skyler 等人[ 47 ] | 异基因骨髓-MPS | 静脉输液 | 0.3/1/2 × 10^6 个细胞/千克 | 一次 | 12周 | 糖化血红蛋白 (HbA1c)、空腹血糖 (FPG) | 在第 12 周，HbA1c 目标 <7% 分别达到 13.3%、6.7%、33.3%；在第 12 周，各治疗组的 FPG 均未显示出趋势。 | 无严重不良事件 | 多中心、随机、单盲、安慰剂对照试验 |
| Jiang等人[ 48 ] | 胎盘间充质干细胞 | 静脉输液 | 1.35 × 10^6 个细胞/千克 | 三次 | 6个月 | 胰岛素需求量、C肽、糖化血红蛋白 | 治疗后，每日平均胰岛素需求量减少，C肽水平升高。 | 非随机研究 | |
表 3. MSC 治疗 2 型糖尿病的临床研究。
三、间充质干细胞治疗糖尿病的作用机制
直接作用与根本目标——替代与修复β细胞
间充质干细胞治疗糖尿病最直接的机制是其能够被诱导分化为胰岛素分泌细胞（IPCs），从而直接替代被破坏或功能衰竭的胰岛β细胞，弥补胰岛素分泌的不足，这是实现血糖控制的根本途径。此外，MSCs还能通过归巢至胰腺，促进内源性胰岛的修复与再生，具体表现为增加胰岛的数量和体积，并恢复胰岛素阳性细胞的比例。更有研究发现，MSCs能通过分泌IL-1Ra等因子，逆转β细胞在病理状态下的“去分化”过程，帮助其恢复成熟的分泌表型，从而从多个层面挽救和增强β细胞功能。
间接作用与协同增效——改善环境与调节免疫
除了直接作用于β细胞，MSCs更发挥着强大的间接调控作用，这对于2型糖尿病尤为关键。其核心在于通过强大的抗炎与免疫调节能力来改善胰岛素抵抗（IR）。MSCs能够上调胰岛素信号通路中的关键蛋白（如GLUT4、IRS-1、AKT），提升组织对胰岛素的敏感性；同时，它们能调节巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎的M2型极化，并系统性地降低TNF-α、IL-6等炎症因子水平，提升脂联素等抗炎因子水平，从而打破慢性炎症与胰岛素抵抗的恶性循环，为血糖稳定创造有利的体内环境。图1总结了MSCs治疗糖尿病的各种机制。
图1：间充质干细胞治疗糖尿病的机制
四、总结核心治疗潜力与机制
综上所述，间充质干细胞通过其独特的免疫抑制与多重修复功能，为糖尿病治疗提供了充满前景的策略。其作用不仅限于分化为胰岛素分泌细胞来直接补充β细胞，更关键在于能通过分泌多种细胞因子，改善胰腺微环境、靶向减轻胰岛素抵抗、并保护与再生内源性胰岛β细胞，从而实现血糖的长期稳定。这使得MSCs疗法既能针对1型糖尿病的自身免疫根源发挥调节作用，也能通过抗炎和改善胰岛素抵抗来有效控制2型糖尿病，部分患者甚至可在一段时间内脱离外源性胰岛素或口服降糖药。
辨析当前面临的临床选择与挑战
然而，在迈向广泛临床应用的进程中，仍有若干关键问题亟待明确。首要问题在于治疗策略的选择：是移植未分化的MSCs还是其诱导后的胰岛素分泌细胞？研究表明，MSCs因其更强的免疫调节能力，可能在防治1型糖尿病方面更具优势。其次，细胞来源的选择也至关重要：来自2型糖尿病患者的自体MSCs可能存在功能受损，而异体来源（如脐带MSCs）虽活性更佳，却又面临移植后可能丧失免疫豁免特性而引发排斥的风险。这些抉择均需审慎评估。
指明未来发展方向与要求
因此，间充质干细胞治疗糖尿病要成为标准化临床方案，未来必须依靠多中心、大样本的对比研究来回答上述悬而未决的问题。核心任务在于通过严谨的临床试验，系统比较不同细胞类型（MSCs vs. IPCs）、不同来源（自体 vs. 异体）及不同移植方案的疗效与安全性，并最终制定出涵盖具体操作、注射部位、剂量等变量的标准化治疗规程，从而将这一前景广阔的治疗方法安全、有效地惠及广大糖尿病患者。
参考资料：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2021/9938658
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